니트로사민 저감 전략: 원료의약품 (1/2)

FDA, EMA, WHO 등 규제기관들은 2018년 발사르탄 사건 이후 니트로사민 위험성 평가를 의무화했으며, API 제조사들에게는 3단계 완화 전략(위험평가→확인시험→제조공정 변경)을 요구하고 있습니다. 원료의약품 제조사들은 니트로사민 오염을 저감하기 위해 합성 경로 변경, 원료 대체, 반응 조건 최적화, 정제 공정 강화 등 다각도로 접근하고 있습니다. 

 

니트로사민 생성 가능성이 일정 수준을 초과한다고 평가되는 경우 반드시 저감 조치를 계획 및 이행하여 실제로 니트로사민이 저감됨을 입증해야 합니다.

 

주요 저감 전략별 접근법

1. 취약한 아민 소스 대체

DMF(dimethylformamide), NMP(N-methyl-2-pyrrolidone), DMAc(N,N-dimethylacetamide) 등 아미드계 용매는 고온에서 이차 아민으로 분해되어 니트로사민 전구체가 됩니다. 이에 대한 대체 용매로는 Cyrene™, sulfolane, 2-methyl-THF, NBP(N-butyl-2-pyrrolidone) 등이 사용되고 있습니다. TBAB(tetrabutylammonium bromide) 같은 상전이 촉매 역시 NDBA 오염 위험으로 인해 다른 촉매로 대체되고 있습니다.

 

대체 용매들의 아민 소스 여부 확인:

• Cyrene™ (dihydrolevoglucosenone): 분자구조상 질소 원자를 전혀 포함하지 않는 바이오 기반 용매로, 아민 소스가 될 수 없습니다.
• Sulfolane: 황 원자를 포함한 고리 구조이나 질소 원자는 없어 아민 소스가 되지 않습니다.
• 2-methyl-THF: 테트라하이드로퓨란 유도체로 산소만 포함하고 질소 원자는 없어 아민 소스 위험이 없습니다.
• NBP (N-butyl-2-pyrrolidone): 분자 내에 질소 원자를 포함하지만, NMP와 달리 생식독성이 없고 변원성이 없는 것으로 확인되었습니다. 하지만 여전히 질소 원자를 포함하므로 이론적으로는 분해 시 아민이 생성될 가능성이 있어 주의가 필요합니다. 

 

2. pH 조절을 통한 니트로소화 억제

니트로사민 형성은 pH 2.0-3.5에서 최적화되므로, 알칼리 조건 유지가 핵심입니다. 산업 현장에서는 pH를 3에서 5로 상승시켜 니트로사민 함량을 현저히 감소시킨 사례가 보고되었습니다. 나트륨 카보네이트 같은 무기염기 첨가는 특히 효과적인 것으로 확인되었습니다.

 

3. 퀸칭제 대체

아자이드 분해를 위한 아질산나트륨 대신 다른 퀸칭제를 사용하거나, 제조 중간체가 없는 별도 스트림에서 퀸칭을 수행하는 방법이 권장됩니다. 일부 제조사들은 아예 아자이드를 사용하지 않는 합성 경로로 전환하고 있습니다.

 

주요 원료의약품별 실제 사례

발사르탄(Valsartan) - 가장 포괄적인 변경 사례

발사르탄은 2018년 NDMA 오염 사건의 진원지로, 가장 많은 공정 변경이 이루어진 API입니다. 중국 ZHP(Zhejiang Huahai) 제조사는 비용 절약을 위해 tributyltin azide 대신 zinc chloride/sodium azide 조합을 DMF 용매에서 사용했는데, 이 과정에서 아질산나트륨 퀸칭 단계가 니트로사민 형성의 원인이 되었습니다.

 

성공적인 개선 사례:

• 연속 플로우 공정 도입으로 체류시간 단축 및 불순물 제어
• tetrazole ring 형성 단계를 초기로 이동하여 주석 화합물 오염 위험 감소
• 전용 장비 사용으로 교차 오염 방지
• 대체 용매 시스템 적용

유럽약전(Ph. Eur.)은 발사르탄 등 5개 사르탄의 모노그래프를 개정하여 "제조사는 니트로사민 형성 위험을 평가하고, 위험이 확인되면 공정을 수정하여 오염을 최소화해야 한다"고 명시했습니다.

 

라니티딘(Ranitidine) - 구조적 특성으로 인한 도전

라니티딘은 분자 구조 내 vinyl nitro 기로 인해 자가산화되어 NDMA를 생성하는 독특한 케이스입니다. 자가산화 메커니즘에 따르면, 라니티딘이 산화되면서 아질산 이온과 디메틸아민이 방출되고, 이것이 니트로실 클로라이드(NOCl)로 전환되어 NDMA를 형성합니다.

 

제안된 완화 전략:

• 산소 스캐빈징 포장재 사용으로 자가산화 차단
• β-cyclodextrin 복합체 형성으로 휘발성 분해물질 감소
• 아질산 이온 억제제 사용

그러나 라니티딘의 경우 구조적 한계로 인해 완전한 해결이 어려워 결국 시장 철수되었습니다.

회수 용매(Recovered Solvent)의 위험성과 개선 사례

회수 용매가 니트로사민 위험요소인 이유:
회수 용매는 trimethylamine, diisopropylethylamine 등 잔류 아민을 포함할 수 있고, 여러 공정에서 나온 용매를 혼합 회수할 경우 서로 다른 아민과 니트로소화제가 만날 위험이 있습니다. 특히 제3자 계약업체에서 회수할 경우 원료의 내용물을 모르고 범용 회수 절차를 사용하여 위험이 증가합니다.

 

개선된 관리 방법:

• 전용 용매 회수: 동일 공정에서만 재사용
• 계약업체 자격 평가: 회수 공정, 청소 절차, 검증 프로그램에 대한 지식 확인
• 정제 과정 강화: 증류, 수세 등을 통한 불순물 제거
• 저비점 용매 선택: NDMA(151°C) 등 니트로사민은 메탄올, 에탄올보다 비점이 높아 증류 시 잔류물로 제거됩니다

 

가장 빈번하게 수정된 합성 경로

사르탄계 약물의 테트라졸 고리 형성이 가장 빈번하게 수정되었습니다. 전통적인 tributyltin azide 방법에서 sodium azide/zinc chloride 시스템으로의 변경이 니트로사민 문제를 야기했으나, 이후 다음과 같이 개선되었습니다:

1. 아자이드 없는 경로 개발
2. 테트라졸 형성 단계의 조기 이동
3. 대체 아자이드 시약 사용
4. 연속 플로우 공정 도입

 

각 전략의 성공도와 저감 효과

pH 조절: 3→5 변경으로 상당한 니트로사민 감소 달성
용매 대체: DMF 대신 Cyrene™ 등 사용으로 근본적 위험 제거
알칼리 조건: pH>7에서 니트로소화 반응이 무시할 수 있는 수준으로 감소
전용 장비: 교차 오염 완전 방지

 

결론적으로, 니트로사민 저감은 단일 전략보다는 복합적 접근이 효과적이며, 특히 공정 설계 단계부터의 예방적 조치가 가장 중요하다는 것이 업계 경험으로 확인되고 있습니다.

 

참고문헌

EFPIA, Drug Substance Workflow for Quality Risk Management of Nitrosamine Risks in Medicines, ver 3.0 (2024)

Hemanth PR Vikram et al., J Pharm Anal. 2023 Dec 12;14(5):100919