유럽 의약품 규제체계에서는 니트로사민 문제를 조속히 해결하기 위해 다양한 절차와 기관 간 협력을 통해 과학적 검토 및 가이드라인 발행, 업계 리스크 평가·조치 명령 등을 시행해 왔습니다. Article 31(Directive 2001/83/EC) 및 Article 5(3)(Regulation (EC) No 726/2004) 절차를 통해 사르탄 계열 의약품 뿐 아니라 모든 인체용 의약품에 대한 검토를 수행하였습니다.
유럽 역내 규제기관별 역할
| European Medicines Agency (EMA) | 니트로사민 위기 대응의 중추 역할을 담당하고 있습니다. EMA는 Article 5(3) 절차를 통해 과학적 검토를 주도하고, 제조업체들에 대한 종합적인 가이던스를 제공하며, 국제적 파트너들과의 협력을 조율하고 있습니다. |
| Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) | EMA 산하 기관으로서, 니트로사민 관련 과학적 평가의 핵심을 담당합니다. CHMP는 Article 5(3) 의견서를 채택하여 니트로사민 불순물의 관리, 검출, 예방에 대한 구체적 지침을 제공하였으며, 위해성 평가 및 허용한계 설정 방법론을 확립하였습니다 |
| Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised procedures - Human (CMDh) | Mutual recognition procedure 및 Decentralised procedure 절차로 승인된 의약품에 대한 니트로사민 대응을 조율합니다. 국가별 승인 의약품에 대한 실무 지침을 발행하고, 회원국 간 일관된 이행을 보장하는 역할을 수행합니다. |
| EU 회원국 및 비회원국 규제당국들 | 각자의 관할 내에서 니트로사민 규정을 시행하고 있습니다. 개별 국가들은 자체적인 니트로사민 평가 지침을 발행하고, 제조업체들로부터 위험 평가 결과를 수집하며, 필요시 의약품 회수 조치를 취하고 있습니다. |
| European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) | 유럽약전 내 원료의약품에 대한 니트로사민 관리 전략을 개발하고 있습니다. Certificate of Suitability (CEP) 절차를 통해 원료의약품 제조업체들의 니트로사민 위험 평가를 검토하고, 니트로사민 검출 시 CEP 정지 조치를 취하고 있습니다. CEP란 유럽약전 내 monograph가 존재하는 원료의약품에 대해 제조사 별로 active substance master file을 제출하여 유럽약전의 규제 준수 여부를 심사받는 절차입니다 (완제의약품과 연계될 필요 없이 독립적으로 심사됨). |
발사르탄 니트로사민 사태 이후 취해진 조치
니트로사민 관련해서는 2018년 7월 5일 발사르탄 의약품에서 NDMA가 발견된 후 유럽위원회 (European Commission)가 Article 31 of Directive 2001/83/EC를 개시하여 발생 원인을 조사하였습니다. 이후 테트라졸 고리를 포함한 모든 사르탄 계열 의약품으로 범위가 확대되었으며, 2019년에는 라니티딘 의약품에 대해서도 별도의 Article 31 절차가 개시되었습니다.
또한, 사르탄(sartan) 계열을 넘어서 라니티딘 등 다른 의약품에서도 니트로사민이 발견되어 전체 의약품 체계에 대한 포괄적 검토가 필요해지자 2019년 9월 10일 EMA 사무총장이 이 Article 5(3) 절차를 개시하여 화학 합성 원료의약품을 함유한 모든 인체용 의약품에 대한 니트로사민 위험 관리 전략을 수립하였습니다.
EMA는 2020년 7월 Article 5(3) 의견서를 최종 채택하여 제조업체들에게 3단계 위험 평가를 의무화하였습니다. 1단계 위험 평가는 화학 합성 API에 대해 2021년 3월까지, 생물학적 제제에 대해 2021년 7월까지 완료되어야 했습니다. 2단계 확인 시험은 화학 합성 API에 대해 2022년 9월까지, 생물학적 제제에 대해 2023년 7월까지 완료되었습니다. 3단계 허가사항 변경은 화학 합성 API에 대해 2023년 10월까지, 생물학적 제제에 대해 2023년 7월까지 완료되었습니다.
사르탄 계열 의약품에 대해서는 2019년 4월 유럽위원회가 법적 구속력을 갖는 최종 결정을 내렸으며, 2년 간의 전환 기간 동안 임시 한계치를 설정한 후 2021년부터 더욱 엄격한 기준을 적용하였습니다. 라니티딘의 경우 2020년 전면 판매 중지 조치가 취해졌습니다.
EMA는 전면 개정 예정인 active substance 가이드라인의 업계 의견 조회를 2025년 1월 마감하였습니다. 이 개정안은 니트로사민 위험을 더욱 엄격히 관리하고, 출발물질에 대한 통제를 강화하며, 불순물 위험 관리를 개선하는 내용을 포함합니다. 또한 새로운 니트로사민 분류 시스템과 허용섭취량 설정 방법론이 지속적으로 도입되고 있습니다.
Art 31 vs. Art 5(3) 절차의 의의와 사용 배경
Article 31 of Directive 2001/83/EC는 EU의 이익이 관련된 경우 회원국, 유럽위원회, 또는 허가권자가 의약품의 허가, 정지, 취소 또는 허가사항 변경에 관한 사안을 회부할 수 있는 절차입니다. 이 절차는 공중보건 관련 EU의 이익과 역내 제품의 자유로운 이동에 관한 이익을 보호하는 데 초점을 맞춥니다.
Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004는 EMA 사무총장, 유럽위원회, 또는 회원국의 요청에 따라 CHMP가 인체용 의약품과 관련된 모든 과학적 사안에 대해 의견서를 작성할 수 있도록 하는 절차입니다. 이 절차는 특정 의약품에 국한되지 않고 광범위한 과학적 검토를 수행할 수 있는 유연성을 제공합니다.
Article 5(3) 절차는 과학적 의견 제시에 중점을 두는 반면, Article 31 절차는 특정 의약품이나 의약품군에 대한 규제 조치 결정에 중점을 둡니다. Article 5(3)는 EMA 사무총장의 권한으로 개시되는 반면, Article 31은 회원국이나 유럽위원회가 EU의 이익 관련성을 명시하며 개시합니다.
적용 범위에서도 차이가 있습니다. Article 31은 특정 의약품이나 제한된 의약품군을 대상으로 하는 반면, Article 5(3)는 전체 의약품 체계에 대한 포괄적 검토가 가능합니다. 니트로사민 사안에서 Article 31은 사르탄과 라니티딘이라는 특정 의약품에 초점을 맞춘 반면, Article 5(3)는 모든 화학 합성 활성물질 함유 의약품을 대상으로 한 광범위한 위험 관리 전략을 수립하였습니다.
참고문헌
Waters blog. The Evolving Regulations Guiding Nitrosamines (2020)
EMA/409815/2020 Rev.22 Questions and answers for marketing authorization holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products
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