니트로사민 사태의 발단

Zhejiang Huahai의 발사르탄 NDMA 검출 과정과 FDA Warning Letter 주요 내용

2018년 6월 6일 화하이(Zhejiang Huahai Pharmaceutical)의 고객사에서 잔류용매 시험 중 미확인 피크를 발견하여 화하이에 불만을 제기하였습니다. 이 미확인 피크가 발암추정물질인 **N-nitrosodimethylamine(NDMA)**로 확인되었습니다.

FDA가 2018년 11월 29일 발행한 Warning Letter 320-19-04는 화하이의 심각한 cGMP 위반사항들을 상세히 지적했습니다:

 

주요 위반사항 1: 품질관련 불만사항 조사·해결 실패

• 화하이는 NDMA 생성원인을 세 가지 공정 관련 요인의 수렴으로 판단했으나, FDA는 이 조사가 부적절하다고 결론지었습니다.
• 화하이는 하나의 제조공정에서만 NDMA가 영향을 받는다고 결론지었지만, FDA 분석 결과 다른 공정에서 제조된 여러 배치에서도 NDMA가 검출되었습니다.
• 화하이는 2012년 검증 배치의 잔류용매 크로마토그램에서 NDMA 의심 피크를 "노이즈"로 간주하고 더 이상 조사하지 않았습니다.

주요 위반사항 2: 제조공정 변경 영향 평가 실패

• 2011년 11월 화하이는 공정 개선, 수율 증가, 비용 절감을 목적으로 새로운 용매를 사용하는 공정 변경을 승인했습니다.
• 그러나 변이원성 불순물 생성 가능성을 적절히 평가하지 않았으며, 예상치 못한 불순물을 적절히 검출·통제할 추가 분석법 개발의 필요성을 평가하지 못했습니다.

규명되지 않은 미지 피크가 전세계를 발칵 뒤집어놓은 니트로사민이었을 줄 누가 알았을까요.

화하이의 초기·중기·말기 대응

초기 대응 (2018년 6-7월)

신속한 자발적 조치: 화하이는 6월 초 NDMA 발견 즉시 해당 원료의약품 보관을 격리하고 추가 출하와 제조를 중단했습니다. 7월 6일 중국 약품 규제당국에 보고하고 고객들에게 통지하여 사용 중단을 지시했습니다.

글로벌 리콜 시작: 화하이는 자발적 리콜을 시작하고 규제당국과 고객들에게 주기적 업데이트를 제공했습니다. 전 세계 22개국 이상에서 리콜이 이루어졌으며, 노바티스는 화하이 고객사로서 23개국에 보낸 2,300여 배치를 자발적으로 리콜했습니다.

 

중기 대응 (2018년 8월-2019년)

규제당국 대응: FDA는 2018년 7월 23일부터 8월 3일까지 화하이 춘안(Chuannan) 시설을 점검하고 8월 Form 483을 발행했습니다. 9월 28일 FDA는 화하이를 Import Alert 66-40에 배치하여 모든 수입을 금지했습니다.

유럽 규제당국 조치: EMA와 EDQM의 합동 점검 결과 9개의 "Major" 및 8개의 "Other" 위반사항이 확인되었습니다. 화하이의 발사르탄 CEP가 일시 중단되고 EU 시장에서 발사르탄 공급이 금지되었습니다.

 

말기 대응 (2019년-2025년)

포괄적 품질시스템 개선: 화하이는 FDA의 Warning Letter에 대응하여 변경관리 절차 개선, 불순물 프로파일 설정 절차 수립, 변이원성 불순물을 포함한 모든 불순물에 대한 포괄적 위험평가 실시 등의 시정조치를 수행했습니다.

cGMP 컨설턴트 도입: FDA는 화하이에게 운영을 평가하고 cGMP 요구사항 충족을 지원할 자격 있는 컨설턴트 고용을 강력히 권고했습니다.

 

FDA 후속 조치 및 화하이의 복귀

Warning Letter 해제

2021년 11월 4일 FDA는 화하이의 시정조치가 적절하다고 평가하여 2018년 Warning Letter를 해제했습니다.FDA는 "귀하가 이 Warning Letter에 포함된 위반사항들을 해결한 것으로 보인다"고 명시했습니다.

 

Import Alert 해제

2021년 11월 12일 FDA는 화하이 춘안 사이트에 대한 Import Alert 66-40을 해제했습니다. 이로써 화하이는 해당 시설에서 생산되는 모든 원료의약품의 생산을 재개하고 영향받은 모든 제품을 미국 시장에 재도입할 수 있게 되었습니다.

 

지속적 모니터링

FDA는 해제 서한에서 "화하이가 지속적인 준수를 유지할 것으로 기대하며 준수 상태를 계속 모니터링할 것"이라고 명시했습니다. 향후 FDA 점검 및 규제 활동을 통해 시정조치의 적절성과 지속가능성을 추가로 평가할 예정입니다.

 

최근 상황 (2025년)

2025년 1월 16일부터 24일까지 FDA는 화하이의 준교(Xunqiao) 제제 생산기지를 점검하고 6월 6일 새로운 Warning Letter 707145를 발행했습니다. 이는 완제의약품에 대한 cGMP 위반사항으로, 이전 원료의약품 관련 이슈와는 별개의 사안입니다.

 

결론

화하이는 2018년 NDMA 사태 이후 약 3년 간의 집중적인 품질시스템 개선을 통해 FDA Warning Letter 해제와 Import Alert 해제를 달성했습니다. 그러나 2025년 제제 부문에 대한 새로운 Warning Letter 발행으로 지속적인 품질 개선 노력이 필요한 상황입니다. 이는 복잡한 글로벌 의약품 제조 환경에서 지속적인 cGMP 준수가 얼마나 중요한지를 보여주는 사례입니다.