니트로사민 일일허용량 도출과정

EMA 18ng/day 허용기준 도출 과정

니트로사민은 종류가 매우 많고, 각각의 발암성 (위험도)이 다릅니다.

EMA는 Lhasa Carcinogenicity Potency Database (LCDB)라는 데이터베이스에 등록된 모든 니트로사민의 TD50 값을 모았습니다. TD50은 실험동물에게 평생 동안 특정 물질을 투여했을 때 50%에서 암이 발생하는 1일 투여량을 의미합니다. TD50 값이 낮을수록 발암성이 강하다고 볼 수 있습니다.

그리고 TD50 값들을 가장 낮은 것부터 배열하여 앞 5%에 해당하는 값을 선택합니다. 즉, 전체 니트로사민 중 상위 5%의 강한 독성을 가진 니트로사민은 제외하고, 거의 모든 니트로사민을 안전하게 커버할 수 있는 기준을 잡는 것입니다

그리고 평생 매일 노출될 경우 10만 명 중 1명에서 (0.001%의 확률로) 암이 추가로 생길 위험을 허용 기준으로 삼았습니다. 이 기준은 국제적으로 매우 엄격하게 받아들여집니다.

TD50은 50%의 확률로 암이 생기는 용량이므로 이것을 다시 50,000으로 나누어 1/100,000의 확률로 암이 발생할 용량을 계산해줍니다. 이렇게 도출된 용량을 니트로사민 클래스 전체의 class specific TTC로 설정하였습니다.

 

참고: LCDB에는 우리에게 잘 알려진 small molecule nitrosamine (NDMA, NDEA 등) 외에도 수십 종의 니트로사민이 등록돼 있으며 이 중 상위 5% 니트로사민은 아래와 같습니다.

• N-nitroso-2,3-dimethylimidazolidine (NDMIm)
• N-nitroso-2,6-dimethylmorpholine (NDMM)
• N-nitroso-2,4,6-trimethylmorpholine
• N-nitroso-2-methylpiperidine
• N-nitroso-2,3,8-trimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline
• N-nitroso-2,4-thiazolidine 등

이들 화합물은 NDMA, NDEA 등 대표적 small molecule 니트로사민보다 TD50 값이 더 낮습니다. 

 

유럽과 미국은 발암성이 가장 강력한 니트로사민에 대한 일일 섭취 허용량을 조금 다른 방법으로 설정했습니다.

 

USFDA 26.5ng/day 허용기준 설정 이유

많은 양의 실험 데이터가 확보된 니트로사민 중 가장 강력한 발암성이 입증된 물질인 N-nitrosodiethylamine (NDEA)의 동물실험 데이터를 기반으로, 10-5 발암위험에 해당하는 허용 섭취량을 계산한 값입니다.

 

설정 이유:

FDA는 EMA의 18ng/day보다 다소 완화된 기준(26.5ng/day)을 적용하며, 이는 NDEA의 TD50 데이터를 기반으로 한 통계적 extrapolation 결과입니다.

구조-독성 예측, Ames test 등 추가 자료가 있을 경우 더 높은 AI도 허용할 수 있도록 유연성을 부여합니다.

26.5ng/day 이하 노출 시 추가 안전성 자료 없이도 무방하다고 명시합니다.

미국은 유럽의 기준이 더 낮음을 인정하면서도 미국향으로는 26.5ng/day를 준수하면 된다고 규정에 명시적으로 언급하고 있습니다.

 

미국(USFDA)과 유럽(EMA) 기준의 차이

미국(USFDA): NDMA, NDEA 등 robust한 동물발암성 데이터가 있는 대표적 small molecule 니트로사민의 TD50을 기준으로 AI (26.5ng/day, NDEA 기준)를 산출합니다.

유럽(EMA): LCDB에 수록된 모든 니트로사민의 TD50 분포 중 가장 낮은 5% 구간(5th percentile)을 기준으로, NDMA/NDEA보다 더 강독성 니트로사민까지 포괄하는 class-specific TTC(18ng/day)를 적용합니다. 즉, EMA는 NDMA, NDEA보다 더 강한 발암성을 가진 니트로사민이 실험적으로 보고된 점을 반영하여, "모든 니트로사민류에 대해 95% 확률로 1:100,000 암 위험을 초과하지 않는" 매우 보수적 기준을 채택한 것입니다.

 

 

참고문헌

EMA/369136/2020 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report. Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004, Nitrosamine impurities in human medicinal products (25 June 2020)

EMA/217823/2019 Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC: angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group (14 February 2019)