니트로사민 분석법 챕터 (USP, EP)

원료 및 완제의약품에 포함된 니트로사민을 관리하는 방법에 대한 일관된 지침을 제공하기 위해 미국과 유럽의 약전에서는 니트로사민 분석법에 관련된 general chapter를 제공합니다. 이번 글에서는 두 general chapter의 내용을 알아봅니다.

 

USP, EP에서 제공하는 다양한 시험법을 참고하여 니트로사민 기시법을 설정할 수 있습니다.

 

USP의 니트로사민 챕터 요약

USP <1469> Nitrosamine Impurities는 의약품 내 니트로사민 불순물의 평가, 관리, 분석법에 대한 위험평가 기반 가이드라인을 제공합니다. 주요 내용은 다음과 같습니다.

• 적용 범위: 모든 원료의약품(API) 및 완제의약품.
• 위험평가: 원료, 제조공정, 보관 중 니트로사민 생성 가능성 평가 및 관리전략 수립.
• 허용기준(AI) 설정: FDA가 제시한 AI (ng/day) 기준을 따름.
• 분석법: HPLC-HRMS, HSGC-MS, LC-MS/MS, GC-MS/MS 등 고감도 질량분석법을 권장. 밸리데이션 가이드, sartan 계열 의약품 (발사르탄, 올메사르탄, 칸데르살탄 등)에서의 small molecule nitrosamine (NDMA, NDIPA, NEIPA, NMBA, NMPA, NDBA)에 대한 구체적인 분석법 예시 제공 (정량시험 4종, 한도시험 1종).

• 분석 시 주의사항: 극도로 적은 양의 불순물을 정량해야 하는 시험법의 특성 상, 분석 중에 발생할 수 있는 (in situ formation) 가능성도 방지해야 합니다 (특히 gas chromatography에서). 이를테면, Dimethylamino group을 포함하는 원료의약품을 gas chromatography로 분석할 때 용매 안에 원료의약품 농도가 너무 높아질 경우, (그리고 니트로소화제가 존재하는 경우) injection port에서 니트로사민이 생성될 수 있습니다. 따라서 니트로사민 추출 효율은 유지하되 원료의약품이 녹아나오지 않도록 추출방법을 수정해야 할 수 있습니다.
• 정량시험에 요구되는 밸리데이션 항목: range, accuracy, repeatability, intermediate precision, limit of quantitation.
• 한도시험에 요구되는 밸리데이션 항목: specificity, recovery, detectability, and solution stability.
• 관리전략: 니트로사민 검출 시 원인 규명, 공정 개선, 불순물 저감화, 필요시 리콜 등 단계별 조치 명시

 

European Pharmacopoeia의 니트로사민 챕터 2.5.42 요약

• 일반 챕터: 2.5.42 N-Nitrosamines in active substances
• USP 1469와 달리, 위험평가 관련 자세한 설명 없이 분석법만 소개하고 있습니다.
• 주요 내용: 사르탄류 API (Candesartan Cilexetil, Irbesartan, Losartan Potassium, Olmesartan Medoxomil, Valsartan 에 대한 구체적 분석법 제공 Procedure A: LC-MS/MS, Procedure B: GC-MS, Procedure C: GC-MS/MS 등 분석법 제시

 

참고문헌

USP 1469 Nitrosamine impurities

European Pharmacopoeia 2.5.42 N-Nitrosamines in active substances:

USFDA Guidance for Industry: Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) (2023)