서당개연구소

투여경로별 니트로사민 위험도

의약품은 투여경로와 제형에 따라 제조공정, 포장재, 보관조건이 달라지며, 이로 인해 니트로사민 발생 가능성과 인체 위해성도 크게 달라집니다. Nitrosamine은 자체로는 비교적 안정적이지만, 체내 특히 간에서 CYP2E1·CYP2A6 등 P450 효소에 의해 α-수산화(α-hydroxylation) 대사 과정을 거쳐야만 DNA 알킬화 전구체(메틸디아조늄 이온 등)를 형성하여 돌연변이·발암성을 발현합니다. 따라서 투여된 니트로사민이 간을 거치지 않고 체내에 흡수되지 않는 경우(예: 국소 외용, 안약 등)에는 전신 대사 활성화가 제한되어 상대적으로 전신 발암 위험은 매우 낮다고 볼 수 있습니다. 그러나 국소 조직에도 P450 효소가 일부 존재하므로, 전신 대사 우회 시에도 국소적 유전독성 가능성을 완전..

니트로사민 생성 가능성: 펩타이드 의약품

펩타이드 의약품 제조공정에서 니트로사민이 생성될 수 있는 가능성은 합성의약품과 비교해 상대적으로 낮지만, 합성법, 사용 원료, 첨가제, 포장재, 공정 조건에 따라 그 위험이 완전히 배제되지는 않습니다. 특히, solid phase peptide synthesis(SPPS), liquid phase peptide synthesis(LPPS), biosynthesis(생합성) 등 세 가지 주요 제조법별로 니트로사민 생성 가능성과 그 원인을 구체적으로 살펴보겠습니다. 펩타이드 의약품 제조공정 단계 및 생산 조건(1) Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS)재료: Fmoc/Boc 보호 아미노산, coupling reagent(HBTU, DIC, HATU 등), base(DIEA, NMM..

니트로사민 생성 가능성: RNA 의약품

RNA 의약품(mRNA, siRNA 등) 제조공정은 주로 비생물학적, 무세포적(enzymatic, cell-free)방식으로 이뤄집니다. 이 과정에서 니트로사민이 생성될 수 있는 위험은 전통적 합성의약품에 비해 낮지만, 원료·첨가제·포장재 등 외부 요인과 일부 공정 조건에 따라 완전히 배제되지는 않습니다. RNA 의약품 drug substance(DS) 및 drug product(DP) 제조공정의 단계별 특징과 니트로사민 생성 가능성, 그리고 각 단위공정의 조건이 니트로사민 형성에 미치는 영향에 대해 구체적으로 살펴봅니다. RNA 의약품 제조공정 단계 및 생산 조건1) 플라스미드 DNA 증폭 및 정제재료: 플라스미드 DNA, E. coli 배양배지(아미노산, 버퍼, 항생제), 제한효소, 버퍼장비: 발효조..

니트로사민 생성 가능성: 바이오의약품

주의: 이 연재는 제약회사 개발팀 소속 저자의 학문적인 연구 목적으로 작성한 글로, 의학적 판단의 근거로 사용할 수 없습니다. 본 시리즈에서 다루는 의약품의 니트로사민 오염 및 생성 가능성은 전 세계적으로 매우 엄격한 규제 기준에 따라 평가되고, 필요할 경우 위험 저감 조치가 요구됩니다. 바이오의약품(재조합 단백질, 항체, 세포치료제 등) 제조공정에서 니트로사민이 생성될 수 있는 가능성은 합성의약품에 비해 매우 낮지만, 원료·첨가제·포장재 등 외부 요인과 일부 공정 조건에 따라 위험이 완전히 배제되지는 않습니다. 바이오의약품 drug substance (DS), drug product (DP) 제조공정의 단계별 특징과 니트로사민 생성 가능성을 구체적으로 살펴봅니다. 바이오의약품 제조공정 단계 및 생산 조..

의약품 포장재 중 니트로사민 오염원

경구용 제형 및 비경구용 제형의 포장 형태경구용(Oral) 제형에는 정제(Tablet)와 캡슐(Capsule)이 대표적입니다. 정제는 주로 블리스터(Blister)나 HDPE(High-Density Polyethylene) 보틀에 포장되며, 캡슐은 보틀 또는 유리병(Vial)에 담긴 형태로 유통됩니다. 비경구용(Non-Oral) 제형으로는 주사제용 바이알(Vial)과 프리필드 시린지(Prefilled Syringe)가 있습니다. 바이알은 유리(vial glass)에 고무 스토퍼(Rubber Stopper) 및 알루미늄 캡(Aluminum Cap), 이너씰(inner seal)로 밀봉되며, 시린지는 유리 또는 폴리프로필렌(Polypropylene) 재질의 바렐(Barrel)과 고무 플런저(Plunger)가..

완제 공정 중 니트로사민 발생 기전

고형 경구제 제조 단위공정과 공정별 개요고형 경구제(정제, 캡슐 등) 제조는 여러 단위공정으로 구성되며, 각 공정은 니트로사민 생성에 영향을 미칠 수 있습니다.건식과립(Dry Granulation): 압축 또는 롤러 컴팩션을 통해 분말을 직접 과립화하는 공정으로, 수분을 사용하지 않아 습식과립 대비 니트로사민 생성 위험이 낮습니다.습식과립(Wet Granulation): 결합제 용액을 분말에 첨가해 과립을 형성하는 공정으로, 수분과 열이 존재해 아민과 아질산염의 반응이 촉진될 수 있습니다.건조(Drying): 과립화 후 수분을 제거하는 단계로, 40~80°C의 온도에서 진행되며, 고온·고습 환경이 니트로사민 생성에 영향을 줄 수 있습니다.정립(Milling/Sieving): 과립의 입자 크기를 균일하게 ..

API 합성 중 니트로사민 발생기전

주의: 이 글은 제약회사 개발팀에 소속된 저자가 학술 목적으로 작성한 것으로, 의학적 판단의 근거로 활용될 수 없습니다. 본 시리즈에서 다루는 의약품의 니트로사민 오염 및 생성 가능성은 전 세계 규제기관의 철저한 기준에 따라 평가되며, 필요시 적절한 위험 저감 조치가 시행되고 있습니다. 의약품의 치료효능을 나타내는 성분인 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 합성과정은 출발물질(starting material), 시약(reagent), 용매(solvent), 중간체(intermediate) 등 다양한 요소로 구성됩니다. 출발물질은 API의 기본 골격을 제공하며, ICH Q11 가이드라인에 따르면 API 구조의 상당 부분을 구성하는 화합물로 정의되며, 통상 3-5단계 반응 전..

니트로사민 구조기반 위험평가

니트로사민은 제조·저장 중 의약품 내에 생성될 수 있는 강력한 발암성 불순물로, 특히 각 의약품 고유의 구조를 반영하는 NDSRI(Drug Substance-Related Impurity)는 안전성 데이터가 거의 없어 AI 한계 설정이 매우 어려웠습니다. 기존에는 구조 유사체(comparator) 데이터를 활용하거나, 적합한 comparator가 없으면 보수적 기본값을 적용했으나, 이는 실제로 산업계와 규제당국 모두에 과도한 부담과 공급망 혼란을 초래했습니다. Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA)이 문제를 해결하기 위해 FDA와 유럽의 규제기관들은 의약품 내 니트로사민 불순물의 허용섭취량(AI) 한계를 산정하는 새로운 방법론인 Carcinogenic..

니트로사민 vs NDSRI

NDSRI의 개념적 정의와 일반 니트로사민과의 구조적 차이NDSRI(Nitrosamine Drug Substance-Related Impurity)는 의약품의 활성성분(API) 구조에서 유래한 니트로사민 불순물로, API의 화학적 골격을 부분적으로 포함하는 것이 핵심 특징입니다. 이는 NDMA, NDEA 등 소분자 니트로사민(small-molecule nitrosamines)과 근본적으로 다릅니다. 구조적 차이점으로는, NDSRI는 특정 API의 아민기(2차, 3차, 4급 아민)가 니트로소화되어 생성되므로 각 의약품마다 고유한 구조를 가집니다. 반면 일반 니트로사민은 단순 알킬기(메틸, 에틸, 부틸 등)로 구성됩니다. 생성 경로에서도 NDSRI는 API와 니트로소화제의 직접적 반응으로 주로 생성되며, 완..

니트로사민과 일반적 변이원성 불순물의 개념적 차이니트로사민은 R₂N–N=O 구조를 가진 화합물로, 의약품 제조공정 중 2차 또는 3차 아민과 아질산염이 반응해 생성되는 대표적 DNA 반응성 불순물입니다. 반면, 일반적인 변이원성 불순물(mutagenic impurity)은 구조나 기원에 제한 없이 DNA에 직접 반응해 유전적 변이를 일으킬 수 있는 모든 불순물을 의미합니다. 이들은 원료, 중간체, 용매, 포장재, 환경 오염 등 다양한 경로로 의약품에 혼입될 수 있으며, ICH M7 가이드라인은 이들을 “DNA reactive (mutagenic) impurity”로 정의하고 있습니다.니트로사민은 그 자체로 강력한 발암성 및 돌연변이성을 가진 화합물군으로, 2018년 이후 발사르탄, 라니티딘, 메트포르민 ..