주의: 이 글은 제약회사 개발팀에 소속된 저자가 학술 목적으로 작성한 것으로, 의학적 판단의 근거로 활용될 수 없습니다. 본 시리즈에서 다루는 의약품의 니트로사민 오염 및 생성 가능성은 전 세계 규제기관의 철저한 기준에 따라 평가되며, 필요시 적절한 위험 저감 조치가 시행되고 있습니다.
의약품의 치료효능을 나타내는 성분인 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 합성과정은 출발물질(starting material), 시약(reagent), 용매(solvent), 중간체(intermediate) 등 다양한 요소로 구성됩니다.
출발물질은 API의 기본 골격을 제공하며, ICH Q11 가이드라인에 따르면 API 구조의 상당 부분을 구성하는 화합물로 정의되며, 통상 3-5단계 반응 전에 사용되는 물질입니다.
시약은 반응을 촉진하거나 특정 작용기를 도입하는 역할을 합니다.
용매는 반응이 원활히 일어나도록 환경을 제공하며, DMF(디메틸포름아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), DCM(디클로로메탄), 에틸아세테이트 등이 널리 사용됩니다.
중간체는 최종 API로 가는 과정에서 일시적으로 생성되는 화합물 로, 정제·분리 후 다음 단계로 진행됩니다.
대표적인 API 합성반응에는 아미드 결합, 환화(고리화), 환원적 아민화, 산화, 치환 등이 있으며, 각 반응은 온도(20~220°C), 압력(1~5 atm), 반응시간(수십 분~수십 시간) 등 다양한 조건에서 진행됩니다. 특히 고온 반응(150°C 이상)은 아미드 용매 분해를 촉진하여 2차 아민을 생성하고, 산성 조건(pH 2.5-3.4)에서는 니트로소화 반응이 활발해집니다.
API 합성 중 니트로사민 생성의 핵심은 2차·3차 아민과 니트로소화제(니트로소화 반응에 관여하는 산화질소 화합물)의 동시 존재입니다.
2차·3차 아민 공급원
2차 아민 공급원: 디메틸아민(DMA, DMF 분해), 디에틸아민(DEA, TEA 불순물), 디부틸아민(DBA, TBAB 분해), 메틸부틸아민(MBA, NMP 분해) 등.
3차 아민 공급원: 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸아닐린(DMA), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 등.
이러한 아민류는 출발물질, 시약, 용매, 중간체, 촉매의 불순물 또는 분해산물로 존재할 수 있습니다.
니트로소화제 공급원
직접적 공급원:
시약: 아질산나트륨(NaNO₂), 아질산칼륨(KNO₂), 니트로실클로라이드(NOCl), 니트로소늄 테트라플루오로보레이트(NOBF₄) 등은 API 합성에서 산화·환원·중합 또는 아지드 분해 공정의 quenching 용도로 사용됩니다.
용매: 공정용수(정제수, 증류수) 내 미량 아질산염, DMF·NMP 등 아미드계 용매의 불순물로 포함될 수 있습니다.
출발물질/중간체: 공급사별로 아질산염 불순물이 혼입될 수 있으며, 고순도 관리가 미흡할 경우 API 합성 중 니트로소화제로 작용할 수 있습니다.
간접적 공급원:
재생용매·시약: 외부업체에서 재생한 용매·시약 내 잔류 아질산염.
API 포장재: LDPE bag, triple laminated bag, 폴리프로필렌 drum 등 일부 API 포장재에서 미량 아민류, 아질산염이 용출될 수 있으며, 장기 저장 시 API와 반응해 니트로사민이 생성될 수 있습니다.
촉매: 일부 금속 촉매(예: 팔라듐/탄소, 백금/탄소) 표면에 흡착된 아민류 또는 아질산염.
대표 API별 니트로사민 및 NDSRI 생성 사례
발사르탄: tetrazole 고리 형성 단계에서 DMF(용매)가 분해되어 DMA(2차 아민) 생성, 잔류 azide 제거를 위해 첨가된 NaNO₂(시약)가 산성 조건에서 DMA와 반응해 NDMA(소분자 니트로사민) 생성되며, 고온(80~120°C), 산성(pH 2.5~3.4), 장시간 반응이 주요 위험 조건입니다.
라니티딘: API 자체에 dimethylamino기와 nitro기가 공존하여, 저장 중 내부적으로 니트로소화 반응이 일어나 NDMA를 생성할 수 있습니다. 습도, 온도, 산성 조건에서 NDMA 농도는 증가합니다.
NDSRI 발생 API(예: 바레니클린, 오르페나드린, 퀴나프릴):
바레니클린: 합성 중 2차 아민이 생성되고, 제제화·저장 중 미량 아질산염과 반응해 N-니트로소 바레니클린(NDSRI) 생성될 수 있습니다.
오르페나드린: 저장 중 탈메틸화로 2차 아민 생성, API 내 아질산염과 반응해 N-니트로소-N-데스메틸 오르페나드린을 형성합니다.
퀴나프릴: ACE 억제제 특유의 2차 아민기가 API 합성 또는 저장 중 아질산염과 반응해 N-니트로소 퀴나프릴을 생성합니다.
소분자 니트로사민과 NDSRI의 차이
소분자 니트로사민(NDMA, NDEA 등)은 주로 외부 오염(용매, 시약, 재생원료, 포장재)에서 기인한 단순 알킬기 기반의 니트로사민입니다. 이들은 API와 직접적 구조적 연관성이 없으며, API 합성공정 내 다양한 단계에서 우발적으로 생성될 수 있습니다.
반면 NDSRI는 API의 고유 구조(2차, 3차, 4급 아민 등)가 니트로소화 반응을 통해 직접적으로 생성하는 불순물로, API의 구조적 특징에 따라 개별적으로 발생 위험이 평가됩니다. NDSRI는 API 합성 중 또는 저장 중에도 생성될 수 있으며, 각 API별로 구조·발생경로·독성 등이 상이하므로 별도의 분석법과 허용기준(AI)이 필요합니다.
결론적으로, API 합성공정에서 니트로사민 및 NDSRI 발생은 출발물질, 시약, 용매, 중간체, 포장재 등 다양한 소스의 2차/3차 아민과 니트로소화제가 동시에 존재할 때 촉진됩니다. 소분자 니트로사민은 외부 오염원이 주된 원인인 반면, NDSRI는 API 고유의 구조적 취약성에서 비롯된다는 점에서 관리전략과 규제 접근에 차이가 있습니다.
참고문헌
EMA/369136/2020 Nitrosamine impurities in human medicinal products
ECA Academy, Potential sources for Nitrosamine Impurities (2019)