투여경로별 니트로사민 위험도

 

의약품은 투여경로와 제형에 따라 제조공정, 포장재, 보관조건이 달라지며, 이로 인해 니트로사민 발생 가능성과 인체 위해성도 크게 달라집니다. Nitrosamine은 자체로는 비교적 안정적이지만, 체내 특히 간에서 CYP2E1·CYP2A6 등 P450 효소에 의해 α-수산화(α-hydroxylation) 대사 과정을 거쳐야만 DNA 알킬화 전구체(메틸디아조늄 이온 등)를 형성하여 돌연변이·발암성을 발현합니다. 따라서 투여된 니트로사민이 간을 거치지 않고 체내에 흡수되지 않는 경우(예: 국소 외용, 안약 등)에는 전신 대사 활성화가 제한되어 상대적으로 전신 발암 위험은 매우 낮다고 볼 수 있습니다.

 

그러나 국소 조직에도 P450 효소가 일부 존재하므로, 전신 대사 우회 시에도 국소적 유전독성 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다. 다만, 바이오의약품(생물학적 제제, 세포치료제 등) 은 전량 주사제(비경구)로 투여되며, 제조공정상 니트로사민 생성 위험과 전신 대사 활성화 경로를 모두 회피하므로, EFPIA는 “경구 경로가 아니므로 니트로사민 생성·노출 위험이 사실상 없으며, 추가 확인 시험이 요구되지 않는다”는 입장을 제시한 바 있습니다.

 

아래에서는 정제(경구), 패치(경피), 점안제(안과), 연고제(피부) 등 대표 제형별로 제조·보관 조건과 니트로사민 위험, 그리고 간 대사 우회 여부에 따른 인체 위해 가능성을 비교합니다.

 

여기서 주의할 점은, FDA·EMA·PMDA 등 주요 규제당국은 투여경로별 허용섭취량 차등 적용 지침을 별도로 제시하지 않고, 모든 경로에 동일한 기준을 적용하도록 권고하고 있다는 것입니다. EMA Q&A에서는 “모든 투여경로에 동일한 리스크 접근법을 적용하며, 경로별 보정은 개별 사례에 근거한 데이터가 있을 때만 고려”한다고 명시합니다. 이는 경로별 간 대사 활성화 차이가 있더라도, 안전성 확보를 위해 일관된 허용기준을 유지하겠다는 의미입니다.

 

투여경로에 따라 제형과 체내 유입과정이 달라지고, 니트로사민 위해평가 고려사항도 달라집니다.

경구제형

제조공정:

• 주요 공정: 습식과립, 건조(60~80°C), 혼합, 타정, 코팅(40~60°C)
• pH/온도/습도: 과립화·코팅 과정에서 중성~약산성(pH 4~7), 고온·고습 환경 빈번
• 포장재: PVC/PVDC 블리스터, HDPE 보틀, 알루미늄 리딩포일(니트로셀룰로오스 프라이머 포함 가능)
• 보관조건: 실온(15~25°C), 상대습도 30~60%
  니트로사민 위험:
• 부형제(크로스포비돈, 포비돈 등)와 포장재(블리스터 프라이머, 고무마개 등)에서 2차/3차 아민 및 nitrosating agent(아질산염)가 유입될 수 있음
• 습식과립, 건조, 코팅 등 고온·고습·산성 조건에서 니트로사민 생성이 촉진됨
  투여경로 및 인체 위해:
• 경구 투여 후 위장관 흡수, 간 초회통과대사(First-pass effect)로 대사 효소(CYP2E1 등)에 노출
• 니트로사민이 체내 흡수되면 간에서 대사 활성화되어 DNA 손상·발암 위험이 높음
• 인체 위해성: 경구제는 니트로사민이 검출될 경우 가장 높은 발암 위험군

 

패치(경피제)

제조공정:

• 주요 공정: 약물-폴리머 혼합, 코팅, 건조, 라미네이팅
• pH/온도/습도: 중성 pH, 40~60°C 건조, 저습 환경
• 포장재: 알루미늄 필름, PET, 실리콘 코팅지
• 보관조건: 실온~냉장(2~25°C), 저습
  니트로사민 위험:
• 폴리머(실리콘, 아크릴 등)와 접착제, 포장재에서 미량 아민류·nitrite 불순물 유입 가능
• 제조공정은 대체로 중성·저온·저습이므로 니트로사민 생성 위험은 낮음
  투여경로 및 인체 위해:
• 피부를 통해 약물이 혈관으로 직접 흡수, 간 초회통과대사 우회
• 니트로사민이 흡수될 경우, 간 대사 전 전신 노출이 가능하나, 경구제 대비 체내 흡수량이 적고, 피부 장벽으로 인해 실제 위해성은 상대적으로 낮음

 

점안제(안과제)

제조공정:

• 주요 공정: 용해, 멸균여과, 충전, 밀봉
• pH/온도/습도: pH 6.5~7.5(중성), 2~8°C 저온, 무균
• 포장재: LDPE/HDPE 용기, 고무 캡
• 보관조건: 냉장~실온(2~25°C), 저습
  니트로사민 위험:
• 용매, 완충용액, 포장재(고무캡)에서 미량 아민류·아질산염 유입 가능성
• 제조·보관 모두 저온·중성·무균 환경으로 니트로사민 생성 위험 극히 낮음
  투여경로 및 인체 위해:
• 점막을 통해 약물이 국소적으로 흡수, 전신 노출은 극히 제한적
• 간 대사 우회, 전신 노출 미미
• 인체 위해성: 니트로사민 검출 시에도 전신 발암 위험은 매우 낮음

 

연고제(피부제)

제조공정:

• 주요 공정: 약물-기제 혼합, 유화, 충전, 밀봉
• pH/온도/습도: pH 5~7, 20~40°C, 저습
• 포장재: 알루미늄 튜브, 플라스틱 튜브, 알루미늄 호일
• 보관조건: 실온(15~25°C), 저습
  니트로사민 위험:
• 유화제, 보존제 등 첨가제와 포장재에서 미량 아민류·아질산염 유입 가능
• 제조·보관 모두 저온·중성·저습 환경으로 니트로사민 생성 위험 낮음
  투여경로 및 인체 위해:
• 피부를 통한 국소 흡수, 전신 노출은 제한적
• 간 대사 우회, 전신 발암 위험 낮음

 

결론:
니트로사민 인체 위해성은 제형별 제조·보관 조건, 포장재, 투여경로(간 대사 우회 여부)에 따라 크게 달라집니다. 경구제는 가장 엄격한 품질·위해 관리가 필요하며, 비경구 제형은 상대적으로 위험이 낮으나, 원료·포장재의 품질관리가 여전히 중요합니다.

 

참고문헌
Yupeng Li et al., Metabolic Activation and DNA Interactions of Carcinogenic N-Nitrosamines to Which Humans Are Commonly Exposed. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(9), 4559
EMA Q&A on Nitrosamine Impurities, EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 22, April 2025
EFPIA, N-Nitrosamine Impurities in Biological Medicinal Products, July 2022.