주의: 이 연재물은 제약회사 개발팀 소속 직원인 저자가 개인적인 연구를 위해 작성한 글로, 의학적 판단의 근거로 사용될 수 없습니다. 본 게시물 시리즈에서 다루는 의약품 니트로사민 오염 및 생성 가능성은 전세계 규제당국의 매우 엄격한 기준에 따라 평가되고, 필요 시 적절한 위험 저감 조치를 요구받고 있음을 알려드립니다.
니트로사민의 정의와 분자 구조
니트로사민은 R₂N–N=O라는 특징적인 작용기를 갖는 유기화합물로, 2차 또는 3차 아민이 아질산염 등 니트로소화제와 반응할 때 생성되는 물질입니다.
이 구조에서 R은 다양한 유기 치환기를 의미하며, N=O 결합이 니트로소기(nitroso group)로서 독특한 화학적 반응성과 생물학적 활성을 부여합니다. 니트로사민은 의약품, 식품, 환경 등 다양한 곳에서 발견될 수 있으며, 특히 의약품에서는 제조공정 중 특정 조건에서 불순물로 생성될 수 있다는 점이 큰 이슈로 부각되고 있습니다. 실제로 니트로사민은 화학적 안정성이 높고, 환경 중에서도 비교적 잘 분해되지 않아 인체 노출 가능성이 높다는 점이 문제로 지적되고 있습니다.
니트로사민의 주요 화학적 특성
니트로사민은 대부분 약산성 환경에서 2차 또는 3차 아민과 아질산염이 반응하여 형성됩니다. 이때 아질산염은 산성 조건에서 아질산으로 전환되고, 이는 아민과 반응해 니트로사민을 만들어냅니다. 니트로사민류는 휘발성이 높고, 일부는 물에도 잘 녹으며, 강한 발암성과 돌연변이성을 지닌 것으로 알려져 있습니다. 특히 NDMA와 같은 단순 구조의 니트로사민은 동물실험에서 강력한 간독성과 발암성을 나타내며, 국제암연구소(IARC)에서는 인체 발암 가능성이 있는 물질로 분류하고 있습니다. 니트로사민의 물리화학적 특성상, 제조공정 중 원치 않는 반응으로 쉽게 생성될 수 있다는 점이 의약품 품질관리에서 매우 중요한 고려사항으로 작용하고 있습니다. 또한 이들 물질은 열이나 빛에 의해서도 분해가 잘 되지 않아, 관리가 소홀할 경우 장기간에 걸쳐 의약품 내에 잔류할 수 있습니다.
니트로사민의 종류: Small Molecule과 NDSRI
니트로사민은 크게 소분자 니트로사민(small molecule nitrosamine)과 의약품 유래 니트로사민(Nitrosamine Drug Substance Related Impurities, NDSRI)로 나눌 수 있습니다.
소분자 니트로사민은 비교적 단순한 구조를 가지며, 다양한 원료의약품이나 완제의약품에서 공통적으로 검출될 수 있는 물질입니다. 이들은 구조가 단순해 분석이 용이하고, 국제적으로 허용기준이 명확하게 설정되어 있습니다.
NDSRI는 특정 의약품의 구조적 특성을 반영하여 API(원료의약품) 또는 그 유도체에서 파생된 니트로사민으로, API의 일부 구조를 포함하고 있는 것이 특징입니다. NDSRI는 API 또는 중간체에 2차, 3차, 4차 아민기가 존재하고, 여기에 니트로소화제가 노출될 때 생성될 수 있습니다. NDSRI는 각 의약품마다 구조가 달라 개별적으로 평가와 관리가 필요합니다. 최근에는 NDSRI의 구조적 다양성과 독성 잠재력에 대한 평가가 국제적으로 활발히 논의되고 있으며, 규제기관은 각 의약품별로 NDSRI의 위험성을 별도로 평가할 것을 요구하고 있습니다.
대표적인 소분자 니트로사민 종류
의약품 규제기관에서는 NDMA, NDEA 등 7종의 소분자 니트로사민을 중점적으로 관리하고 있습니다.
NDMA(N-Nitrosodimethylamine): 가장 단순한 구조의 니트로사민으로, 화학식은 (CH₃)₂N–N=O입니다. 강한 간독성과 발암성을 지니며, 의약품뿐 아니라 담배연기, 일부 식품, 수처리 과정 등에서도 발견됩니다. NDMA는 물에 잘 녹고, 환경 중에서도 쉽게 이동할 수 있어 인체 노출 위험이 높은 편입니다.
NDEA(N-Nitrosodiethylamine): 에틸기가 결합된 구조로, NDMA와 유사하게 강한 발암성을 보입니다. NDEA는 주로 농약, 고무, 화학공업 등 다양한 산업 공정에서 생성될 수 있으며, 동물실험에서 간과 신장 등에 악영향을 미치는 것으로 보고되고 있습니다.
NMBA(N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid): 이 물질은 4-아미노부티르산에 메틸기가 결합된 니트로사민으로, 주로 혈압강하제 제조공정 중 불순물로 검출된 사례가 많습니다. NMBA는 NDMA, NDEA보다는 덜 알려져 있지만, 여전히 발암 가능성이 있다고 평가받고 있습니다.
NMPA(N-Nitrosomethylphenylamine): 메틸기와 페닐기가 결합된 구조로, 주로 의약품 합성 과정에서 부수적으로 생성될 수 있습니다. NMPA는 동물실험에서 간독성을 나타낸 바 있습니다.
NDIPA(N-Nitrosodiisopropylamine): 이소프로필기가 두 개 결합된 구조로, NDIPA 역시 강한 발암성을 지닌 것으로 알려져 있습니다. NDIPA는 주로 산업용 용매나 첨가제에서 검출될 수 있으며, 환경 노출 가능성도 무시할 수 없습니다.
NEIPA(N-Nitrosoethylisopropylamine): 에틸기와 이소프로필기가 결합된 구조로, NDIPA와 유사하게 발암성이 문제되는 물질입니다. NEIPA는 주로 원료의약품 제조공정에서 생성될 수 있으며, 동물실험에서 간 및 신장에 손상을 줄 수 있는 것으로 보고되고 있습니다.
NDBA(N-Nitrosodibutylamine): 부틸기가 두 개 결합된 구조로, NDBA는 환경 중에서 비교적 흔하게 발견되는 니트로사민입니다. NDBA는 NDMA, NDEA에 비해 인체 노출 빈도는 낮지만, 장기간 노출 시 건강에 해로운 영향을 미칠 수 있어 규제기관의 관리 대상입니다.
이들 소분자 니트로사민은 의약품 제조과정에서 원료, 용매, 촉매, 포장재, 공정 중 교차오염 등 다양한 경로로 생성될 수 있어, 각국 규제기관은 허용섭취량(acceptable intake)을 엄격히 설정하고, 사전 위험평가 및 정량분석을 의무화하고 있습니다. 또한, 국제적으로 니트로사민의 신규 검출 사례가 지속적으로 보고되고 있어, 제약업계에서는 분석기술 고도화와 공정관리 강화를 통해 니트로사민 발생을 최소화하기 위한 노력이 이어지고 있습니다.
참고문헌
USFDA Guidance for Industry: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs (2024)