니트로사민 vs NDSRI
NDSRI의 개념적 정의와 일반 니트로사민과의 구조적 차이
NDSRI(Nitrosamine Drug Substance-Related Impurity)는 의약품의 활성성분(API) 구조에서 유래한 니트로사민 불순물로, API의 화학적 골격을 부분적으로 포함하는 것이 핵심 특징입니다. 이는 NDMA, NDEA 등 소분자 니트로사민(small-molecule nitrosamines)과 근본적으로 다릅니다.
구조적 차이점으로는, NDSRI는 특정 API의 아민기(2차, 3차, 4급 아민)가 니트로소화되어 생성되므로 각 의약품마다 고유한 구조를 가집니다. 반면 일반 니트로사민은 단순 알킬기(메틸, 에틸, 부틸 등)로 구성됩니다. 생성 경로에서도 NDSRI는 API와 니트로소화제의 직접적 반응으로 주로 생성되며, 완제의약품 저장 중에도 형성될 수 있습니다.
소분자 니트로사민의 단순 알킬기 기원들은 API 유래가 아닌 외부 오염원에서 비롯되며, 주요 외부 오염원은 아래와 같습니다.
1. 용매 오염: DMF(디메틸포름아미드)가 분해되어 디메틸아민을 생성하고 이것이 NDMA로 전환, NMP(N-메틸피롤리돈)에서 MBA(메틸부틸아민) 생성
2.시약/촉매 오염: TEA(트리에틸아민)에 DEA(디에틸아민) 불순물 포함, DIPEA에서 DIPA 및 EIPA 생성, TBAB(테트라부틸암모늄 브로마이드)에서 디부틸아민 불순물
3. 포장재 오염: 니트로셀룰로오스 함유 블리스터 포일, 엘라스토머 소재에서 2차 아민 추출
4. 교차오염: 다목적 제조시설에서 공정 간 오염, 회수 용매 재사용 시 오염
발사르탄 사태에서 NDSRI로의 관심 전환 과정
2018년 발사르탄 NDMA 사태 이후 규제당국과 제약업계의 관심은 단계적으로 확장되었습니다.
1단계(2018-2020년): 발사르탄, 라니티딘, 메트포르민 등에서 소분자 니트로사민(NDMA, NDEA, NMBA) 검출에 집중하였으며, FDA와 EMA는 기존 소분자 니트로사민의 위험평가와 허용기준 설정에 주력했습니다.
2단계(2020-2021년): 2018년 발사르탄 NDMA 사태 이후 EMA, FDA 등 규제당국은 우선 NDMA, NDEA 등 소분자 니트로사민에 대한 전수조사와 허용기준 설정에 집중했습니다. 그러나 2019~2020년 사이, 업계와 학계에서는 “API 구조 내 아민기가 의약품 제조·저장 중 미량 nitrite 등과 반응해 drug substance specific nitrosamine(NDSRI)이 생성될 수 있다”는 점을 지적하는 논문, 컨퍼런스 발표, 업계 코멘트가 다수 등장했습니다 소분자 니트로사민 문제가 어느 정도 해결되면서, 규제당국은 API 구조 자체에서 유래하는 NDSRI에 주목하기 시작했습니다. 이는 소분자 니트로사민 통제만으로는 근본적 해결이 어렵다는 인식에서 비롯되었습니다.
3단계(2021년 이후): 2021년 6월 최초의 NDSRI 사례(N-니트로소 바레니클린)가 확인되면서 NDSRI가 새로운 규제 초점으로 대두되었습니다. 이후 매주 새로운 NDSRI가 보고되는 상황이 지속되고 있습니다.
최초 NDSRI 검출 사례와 발생기전
최초로 실험실에서 확인된 NDSRI는 2021년 6월 바레니클린에서 검출된 N-니트로소 바레니클린입니다. 이어서 2021년 하반기에 오르페나드린에서 N-니트로소 오르페나드린, 퀴나프릴에서 N-니트로소 퀴나프릴이 검출되었습니다.
오르페나드린의 화학적 합성 경로는 다음과 같습니다. 오르페나드린은 3차 아민 구조를 가지나, 저장 중 탈메틸화가 일어나 2차 아민인 N-데스메틸 오르페나드린이 생성됩니다. 이 2차 아민이 부형제 내 미량 아질산염과 산성 조건에서 반응하여 N-니트로소-N-데스메틸 오르페나드린(NNDO)을 형성합니다. NNDO의 허용섭취량은 18ng/day로 설정되어 있습니다.
퀴나프릴의 니트로소화 기전은 ACE 억제제 특유의 2차 아민기가 완제의약품 내에서 아질산염과 반응하여 N-니트로소 퀴나프릴을 생성하는 것입니다. 다만 퀴나프릴의 α-탄소 주변이 입체적으로 매우 crowded하여 CYP 효소에 의한 대사 활성화가 제한되므로, 실제 발암잠재력은 단순 구조 니트로사민보다 낮을 것으로 평가됩니다.
규제당국의 대응과 최신 동향
FDA와 EMA는 NDSRI 위험을 체계적으로 관리하기 위해 CPCA(Carcinogenic Potency Categorization Approach)를 도입하여 구조적 유사성 기반으로 AI를 산정하고 있습니다. 3단계 완화 전략도 의무화하여 API 아민기 취약성 평가, 니트로소화 가능성 검증(강제분해 시험), 완화 조치(공정 최적화, 항산화제 첨가) 수행을 요구합니다.
시행 일정으로는 FDA가 2025년 8월 1일까지 NDSRI 확인 시험 완료 및 변경사항 제출을 요구하며, EMA는 2024년 5월부터 고위험 NDSRI에 대한 AI 부여와 지속적 리스크 평가를 강조하고 있습니다. 이처럼 NDSRI는 의약품 고유의 구조적 취약성에서 비롯된 불순물로서, 소분자 니트로사민과 달리 API와의 직접적 연관성을 가지며, 규제기관은 더욱 엄격한 관리 체계를 구축하고 있습니다.
참고문헌
CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits (2025.06.30)