니트로사민 저감 전략: 완제의약품 (1/2)
니트로사민 사태 이후, 완제의약품 단계에서 니트로사민 생성 요인 (아민·니트로소화제·반응조건)을 끊어 주는 다각도의 공정·제형 개선 사례들이 많이 제시되었습니다. 이번 글에서는 각 전략의 성공 여부, 저감 폭, 가장 빈번히 수정된 Unit Operation을 정리합니다.
1. 부형제/공급사 교체 전략·사례
완제의약품 제조사들이 가장 빈번하게 적용한 전략은 MCC(미결정 셀룰로오스), 유당, superdisintegrant 등 대량 충전제의 공급사를 변경해 ppm 수준의 니트라이트 함량을 최소화하는 것입니다.
미결정 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose, MCC)
미결정셀룰로오스는 충전제로서 가장 높은 비율(22.5-50%)로 사용되어 저감 효과가 큰 부형제입니다. 배치별·공급사 별로 nitrite의 함량이 0.04–1.08 ppm 까지 매우 큰 편차를 나타냄이 보고되었습니다.
- 시장 내 최저 수준: 약 0.04-0.07 ppm
- 평균 수준: 약 0.4-0.6 ppm
- 최고 수준: 약 1.0-1.08 ppm
MCC만 단독으로 저니트라이트 등급으로 교체시 완제 내 NDSRI 생성량 평균 59% 감소하였고, 또다른 보고에서도 MCC를 최고 니트라이트 함량에서 최저 함량으로 변경 시 +151% → -59%의 극적인 개선 효과를 나타냈습니다.
유당 (Lactose)
습식과립 제제에서 주요 충전제(30-60%)로 사용되는 부형제로서, 최대 0.2 ppm까지 nitrite 차이가 보고되어 있습니다. 공급사별 변동성이 MCC보다 상대적으로 낮습니다.
붕해제 (Superdisintegrant)
Superdisintegrant는 약물이 몸 속에 들어간 뒤 체내 수분과 만나 빠르게 팽창함으로써 경구용 약물을 빠르게 붕해시키는 부형제로서, 약물의 용출을 촉진하여 생체 이용률을 향상시켜주는 중요한 성분입니다. Superintegrant의 경우 일반적인 Disintegrant 대비 훨씬 더 낮은 함량만 사용되어도 빠른 붕해효과를 나타냅니다.
Superintegrant인 크로스포비돈(Crospovidone)의 경우 평균 니트라이트 수준 6.5 ppm으로 상당히 높은 수치 - 필러 대비 9-12배 높은 수준입니다. 반면, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)의 경우 평균 니트라이트 수준 0.42 ppm으로 상당히 낮은 수치를 나타냅니다. 크로스포비돈을 크로스카멜로스 나트륨으로 교체 시 NDSRI 36% 감소함이 보고되었습니다.
더하여, MCC + 유당 + superdisintegrant 모두 니트라이트 함량이 낮은 자재를 투입했을 때 니트로사민 생성이 최대 89% 감소함이 보고되었습니다.
2. Unit Operation 변경
가장 빈번히 수정된 Unit Operation은 습식과립 공정이며, 건식과립 공정으로 수정되었습니다.
습식과립 vs. 직접압축 비교 수치
Moser et al. 연구에서 HCl염 형태 API 사용 시 습식과립 공정은 비압축 혼합 대비 최소 5배 높은 NDSRI 를 형성했습니다. EFPIA는 무정형 (amorphous) > 습식과립 (wet granulation) > 건식과립 (dry granulation = direct compression) > 건식 블렌드 (dry blend) 순으로 위험성이 높다고 평가했으며, 이와 같은 맥락에서, 또 다른 연구에서는 습식 → 직타 (direct compression) 으로 변경 시 NDSRI 5–9배 감소됨을 보고했습니다.
공정 조건별 상세 분석
습식과립 공정에서 물의 존재와 산성 환경이 니트로사민 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 한편, 물 함량에 따른 상반된 결과도 보고되었는데, 일반적으로 습식과립이 건식 대비 5배 이상 높은 형성량을 보이는 한편, 메트포르민 연구에서는 물 함량 1.5%에서 4%로 증가시킨 경우 NDMA 생성량이 3배 감소함을 보고했습니다. (희석 효과)
3. 온도 조절 및 건조 공정 최적화
여러 연구에서 건조온도 감소를 통한 니트로사민 저감 효과가 보고되었습니다.
- 온도 10°C 상승마다 NDSRI 형성률 2배 증가
- 습식과립 후 건조온도 80°C → 45°C로 하향 조정시 NDMA 생성량 65% 저감
- 99-185°C 온도 범위에서 니트로사민 형성 가장 활발
- 100°C 이하에서는 NPYR, NPRO 등 니트로사민 미검출
4. 화학적 억제제 첨가
Bumetanide는 체액 저류 및 부종 치료를 위해 사용하는 이뇨제로서, 습식과립 공정으로 제조되는 속방정 (immediate release tablet)입니다. N-nitrosobumetanide (NBMT)라는 NDSRI를 형성하는 것으로 알려져 있습니다. FDA는 이 의약품을 모델로 니트로사민 저감 연구를 실시하였습니다.
항산화제별 억제 효과 순서
50°C, 75% RH, 1개월 간의 가속 안정성 시험에서 아스코르브산(Ascorbic acid), 카페산(Caffeic acid), 페룰산(Ferulic acid) 순으로 NBMT 억제 효과를 나타냈습니다.
농도별 효과
0.1%, 0.5%, 1% (w/w) 농도로 테스트 시 가장 높은 농도인 1% 처리 군에서 최대 억제 효과가 확인되었으며, 모든 항산화제에서 80% 이상 NBMT 생성 억제됨이 관찰되었습니다.
한편, 항산화제를 처리하지 않은 대조군에서는 1개월간 NBMT가 150 ppb → 500 ppb로 3배 증가하였습니다.
아미노산 Scavenger 효과
용액상 스트레스 테스트 (API:nitrite:scavenger 1:4:20, 60°C, pH=3, 23h):
- 히스티딘: 91% 억제 (최고 효과)
- 리신: 57% 억제
- 글리신: 44% 억제
- 단점: 히스티딘 부산물이 돌연변이원성을 가져 아스코르브산 대체 권고
pH 효과
0.1N 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)을 첨가하여 pH를 상승시킨 시험군과, 0.1N 염산(hydrochloric acid)을 첨가하여 pH를 하강시킨 시험군을 비교 시 pH 상승이 모든 산화방지제보다 높은 니트로사민 억제 효과를 보였습니다 (알칼리성 pH 조건에서 NBMT 미검출 수준까지 억제됨).
참고문헌
Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 10, 1736–1750
Bioimpacts. 2015 Feb 18;5(1):55–63.
Pharmaceutics. 2023 Jul 25;15(8):2015