원료제조사 대상 니트로사민 규제
이번 글에서는 EDQM의 CEP, 유럽의 ASMF, USFDA의 Type II DMF, WHO의 APIMF 사르탄 계열 니트로사민 규제 현황을 알아봅니다.
1. EDQM CEP 보유 사르탄 제조사 의무사항
이행 완료된 조치
위험평가 및 공정검토: 2020년 7월 31일까지 모든 CEP 보유사는 니트로사민 생성 위험평가를 완료하고 EDQM에 보고했습니다. 테트라졸 고리를 포함한 5개 사르탄(발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄)에 대해 집중적인 검토가 이루어졌습니다.
CEP 개정 및 한계치 설정: 2020년 1월 1일부터 유럽 약전 10판 시행과 함께 모든 사르탄 CEP에 NDMA, NDEA 한계치가 포함되었습니다. 임시 한계치(NDMA 96ng/day, NDEA 26.5ng/day)가 2년 이행기간 동안 적용되었습니다.
제조공정 개선: 니트로사민 오염 원인(DMF 용매, 나트륨 아질산염, 산성조건)을 제거하고 교차오염 방지를 위한 제조공정 개선이 완료되었습니다. 일부 CEP는 오염 수준 초과로 인해 일시 중단되었으나 적절한 조치 후 복원되었습니다.
지속적 의무사항
신규 CEP 신청 시 위험평가 포함: 2020년 10월 1일부터 모든 신규 CEP 신청, 갱신, 개정 시 니트로사민 위험평가를 체계적으로 포함해야 합니다.
2. 유럽 ASMF 보유사 의무사항
이행 완료된 조치
3단계 위험평가 체계: 2021년 3월 31일까지 1단계(위험평가), 2022년 9월 26일까지 2단계(확인시험), 3단계(허가변경 제출)를 완료했습니다. ASMF 보유사는 허가권자(MAH) 및 완제의약품 제조사와 협력하여 포괄적 위험평가를 수행했습니다.
Article 46 준수: 지침 2001/83/EC 제46조에 따라 ASMF 보유사는 MAH가 의약품 품질에 대한 책임을 질 수 있도록 적절한 위험평가 정보를 제공해야 합니다.
지속적 의무사항
품질 협약 및 정보 공유: ASMF 보유사는 MAH와 명확한 품질 협약을 체결하고, 니트로사민 관련 품질 이슈 발생 시 즉시 조사 및 위험평가 정보를 제공해야 합니다. 원인 분석, 시정조치(CAPA) 수립, 규제당국 보고 등에서 MAH를 지원해야 합니다.
3. USFDA Type II DMF 보유사 의무사항
이행 완료된 조치
NDSRI 위험평가: 2023년 11월 1일까지 모든 NDSRI(약물유래 니트로사민) 위험평가를 완료했습니다. 사르탄 계열은 2021년 3월 31일까지 초기 위험평가를 완료했습니다.
확인시험 및 허용기준 적용: 위험이 확인된 경우 확인시험을 실시하고, FDA가 제시한 허용섭취량(AI) 기준(CPCA 기반 5단계 분류: 26.5~1500ng/day)을 적용했습니다.
2025년 8월 1일 기한 연장 조치
진행상황 보고 의무: FDA는 2025년 6월 23일 업데이트를 통해 8월 1일까지 모든 변경사항 제출이 어려운 업체에 대해 진행상황 보고서 제출을 허용한다고 발표했습니다. 보고서에는 확인시험 결과, 원인분석, 완화조치 계획, 완료 예상 시기 등이 포함되어야 합니다.
DMF 개정 의무: DMF 보유사는 위험평가 및 확인시험 결과에 따른 공정 변경사항을 21 CFR 314.420(c)에 따라 DMF에 개정 제출하고 참조하는 모든 의약품 제조사에게 통지해야 합니다.
4. WHO APIMF 보유사 의무사항
이행 완료된 조치
3단계 위험평가 시스템: 2020년 4월부터 WHO PQT는 모든 APIMF 보유사에게 3단계 위험평가를 요구했습니다. 2021년 1월 1일 이후 신규 신청은 위험평가 완료 후 제출해야 하며, 결과 선언서를 포함해야 합니다.
리팜피신 특별 관리: 리팜피신 제품에서 1-methyl-4-nitrosopiperazine(MeNP) 검출에 따라 모든 Prequalified API 및 완제의약품에 대해 임시 한계치(5ppm 이하)를 설정하고 완화조치를 지속 모니터링하고 있습니다.
지속적 의무사항
CPCA 기반 허용기준 적용: WHO는 2023년 새로운 CPCA(발암성 역가 분류 접근법) 및 향상된 Ames 테스트 조건을 도입하여 신규 니트로사민에 대한 허용섭취량을 설정하고 있습니다. APIMF 보유사는 이러한 새로운 기준을 적용해야 합니다.
제조 변경 시 니트로사민 영향 평가: 완제의약품 제조공정, 원료 공급처, 포장재, 저장조건 변경 시 니트로사민 오염 가능성에 미치는 영향을 평가하고 변경신청서에 관련 선언서를 포함해야 합니다.
5. 공통 의무사항 및 향후 전망
지속적 모니터링 및 보고
모든 등록서류 형태에 관계없이 사르탄 제조사들은 니트로사민 검출 시 즉시 해당 규제당국에 보고하고, 원인 분석 및 시정조치를 수행해야 합니다. 배치별 시험 결과는 허용기준 이하라도 지속적으로 모니터링되어야 합니다.
국제 조화 노력
글로벌 표준화: NITWG(니트로사민 국제기술워킹그룹) 및 NISG(니트로사민 국제전략그룹)를 통해 EMA, FDA, WHO, Health Canada 등이 협력하여 허용기준 및 분석법을 조화시키고 있습니다.
기술적 한계치 전환: 2021년 4월 이후 임시 한계치에서 기술적 한계치로 전환이 완료되었으며, 정량 불가능한 수준까지 니트로사민을 최소화하는 것이 목표입니다.
결론적으로 사르탄 계열 원료의약품 제조사들은 등록서류 형태에 관계없이 2018년 발사르탄 NDMA 사태 이후 포괄적인 니트로사민 관리체계를 구축 완료했으며, 2025년 현재는 지속적 모니터링 및 신규 기준 적용 단계에 있습니다.
참고문헌
EDQM, Nitrosamines – Update from the CEP procedure
EMA/CHMP/428592/2019
FDA, CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits
WHO Prequalification Unit, Medicines request to manufacturers to conduct risk assessments
EDQM, Update on the EDQM review of CEP applications for sartans and next steps
EMA/409815/2020