니트로사민 위험평가 우선순위 설정
다양한 의약품을 시판허가 받아 팔고 있는 업체들의 경우 모든 제품에 대해 동시에 위험평가 수행 및 발견된 위험에 대한 저감조치를 취하기는 쉽지 않으므로, 적절한 기준에 따라 우선순위를 결정해야 합니다. 이번 글에서는 우선순위를 결정하는 기준에 대해 살펴봅니다.
규제당국 지침
1. 유럽의약품청(EMA)
EMA는 CHMP 의견(Article 5(3) referral)에 따라 MAH(허가권자)가 위험평가(risk evaluation) → 확증시험(confirmatory testing) → 허가변경 세 단계를 수행하도록 권고하였으며, 위험평가 우선순위 기준으로 최대 일일투여량, 치료기간, 적응증, 환자 수 등을 제시하였습니다. 예를 들면, 일일투여량이 높고, 장기투여(만성질환) 제품을 우선 검토하는 식입니다.
2. 미국 식품의약국(FDA)
FDA는 2020년 및 2021년 가이드에서 세 단계(위험평가, 확증시험, 공정개선·보고) 접근을 제시하고, “위험도가 높은 API·제품을 우선평가”하되, 구체적 우선순위 기준은 ICH Q9 위험관리 원칙, 일일투여량(maximum daily dose) 등을 예시로 들었습니다. 개정판(2024 Revision 2)에서는 단기투여 약물은 리스크가 낮다는 Less-Than-Lifetime(LTL) 개념을 언급하고 있으나, 우선순위 지침은 여전히 용량·투여기간·환자 수 입니다.
한편, ICH Q9의 핵심 원칙은 아래와 같이 요약됩니다.
- 환자 보호 연계(Science-based & Patient-focused): 평가·통제 조치는 환자 위해 위험에 대해 과학적 근거를 바탕으로 결정
- 비례성(Proportionality): 위험 수준에 맞춰 문서화·형식성 등의 자원 투입 정도를 조정
- 통합성(Integrated Approach): 개발·제조·유통 전 과정에서 QRM 시스템을 일원화
- 순환적 프로세스(Iterative Process): 주기적 리뷰를 통해 동적인 위험환경에 유연 대응
3. 캐나다 보건청(Health Canada)
2023년 가이드에서 MAH가 리스크 기반 접근을 통해 검토 순서를 결정하도록 하고, ICH Q9 원칙, 일일투여량, 투여경로, 사용기간, 대상인구(임산부·소아), API 독성 프로파일, 시장규모(등록현황·환자수), 국제·국내 정보 동향, 공정특성 등을 고려할 것을 권고하였다. Health Canada가 임산부 및 소아를 특별한 우선순위 인구집단으로 고려하도록 권고하는 배경은 다음과 같다.
- 감수성 증가: 태아 및 어린이는 성인보다 해독 효소 발달이 미성숙하여 발암성 물질(니트로사민)에 노출되었을 때 체내 축적 및 조직 손상의 위험이 크다.
- 발달 중 독성 영향: 임신 초기 및 소아 성장기에 환경·화학물질에 의해 세포 분열·분화 과정이 교란되면 기형 유발, 면역계·중추신경계 발달 장애 등 장기적 후유증이 발생할 수 있다.
- 체중당 투여량 차이: 소아는 체중당 투여용량이 성인 대비 상대적으로 높아 동일한 농도의 불순물 노출 시 단위 체중당 흡수량이 많아진다.
- 안전성 평가 한계: 임산부·소아를 대상으로 한 전임상·임상 독성·발암성 데이터가 부족하여, 위험예측의 불확실성이 크므로 보수적 접근이 요구된다.
따라서 Health Canada는 “적응증 및 고려 대상 인구” 항목에서 임산부·소아를 별도로 명시하여, 해당 집단을 포함한 제품을 고위험군으로 분류하고 우선 검토토록 지침화했다.
업계 우선순위 설정 관행
규제 지침 외에 API 제조업체 및 MAH에서는 다음과 같은 기준과 도구를 활용하여 자체적으로 우선순위를 설정해 왔습니다.
| 구분 | 기준 및 방법 | 비고 |
| 정량적 기준 | · 최대 일일투여량(MDD)↑ · 장기투여(만성)↑ · 환자수↑ |
EMA·FDA·HC와 일치 |
| 적응증 및 인구 | · 취약군(소아·임산부)↑ · 암치료 API(돌연변원)↓ |
캐나다 독성프로필 고려 |
| 시장·공정 | · 시장점유율·판매량↑ · 멀티퍼포즈 설비 사용 API↑ · 공정 중 니트로사민 형성가능성↑ |
APIC: API>중간체>원료 |
| 리스크 관리 도구 | · FMEA, FMECA(ICH Q9) 적용 | EMA Q&A 권고 |
| 상업성·공급 | · 임상시험용 API< 상업용 API · 생산중단 API< 존속 API |
APIC 제안 |
| 추가 고려사항 | · 국제리콜·부정적 리포트 발생 API · 다수 니트로사민 동시 검출 API |
캐나다: emerging information |
이 중 가장 중점적으로 고려되는 요소는 일일투여량, 치료기간, 환자수로, 이는 모든 주요 규제기관이 공통으로 언급한 기준입니다.
결론 및 제언
- 규제 지침은 모두 위험 기반(Risk-Based) 접근을 권고하며, 구체적 기준으로 용량·기간·환자수를 제시합니다.
- 업계 관행은 여기에 시장점유율, 설비 특성, 취약인구, 국제정보 등을 추가하여 우선순위를 세분화하는 것입니다.
- MAH는 규제 지침에 따른 정량적 핵심 기준을 기반으로, 자사 정보(시장·공정 특성 등)와 결합하여 우선순위를 체계적으로 수립할 필요가 있습니다.
이상과 같이, 허가권자들은 규제당국이 제시한 일일투여량·치료기간·환자수 기준을 우선 반영하고, 이후 시장·공정 특성 및 국제리스크 정보를 추가 고려하여 위험평가 및 조치 대상을 결정해야 합니다.
참고문헌
ICH Q9(R1) Quality Risk Management
EMA/409815/2020 Rev.22 EMA MAH Q&A
USFDA GFI: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, Rev 2 (2024.09))
Health Canada. Guidance on nitrosamine impurities in medications (2024.05.31)