미국의 니트로사민 대응 (2/2)
직전 글에 이어 2018년 발사르탄 니트로사민 오염사태 이후 FDA의 일련의 규제 조치를 살펴봅니다.
경고서 발행 및 국제 협력 강화 (2018년 11-12월)
2018년 11월 29일: 절강화해제약 경고서 발행
FDA는 절강화해제약에 대해 공식적인 경고서(Warning Letter)를 발행했습니다. 이 경고서는 API 제조에 대한 현행 우수제조관리기준(cGMP) 위반을 요약한 것으로, 품질 관련 불만사항 조사 및 해결 실패, 제조 공정 변경 시 돌연변이 불순물 형성 가능성 평가 실패 등을 포함했습니다. 특히 2011년에 승인된 공정 변경에서 돌연변이 불순물 형성 가능성을 적절히 평가하지 않았다는 점이 중요한 위반사항으로 지적되었습니다.
2018년 12월 11일: 국제적 대응 및 정보 공유
FDA는 발사르탄 리콜에 관련된 API 제조업체에 대한 경고 및 환자 정보 제공에 대해 업데이트했습니다. 이 과정에서 FDA는 국제적인 조사가 확대되어 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열의 모든 API 및 완성의약품 제조업체를 포함하게 되었다고 발표했습니다. 이로 인해 NDMA와 NDEA를 함유한 발사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 함유 제품의 추가 리콜이 이루어졌습니다.
규제 체계 구축 및 가이던스 발행 (2019년)
2019년 1월: 포괄적 분석법 개발
FDA 연구소는 4개의 니트로사민 불순물(NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA)을 동시에 스크리닝하고 분석할 수 있는 고도로 새로운 GC-MS-HS 방법을 신속히 개발하고 검증했습니다. 이 방법은 발사르탄 사건에 대한 FDA의 지속적인 공중보건 대응에 포괄적인 분석 도구를 제공했습니다. 24분 내에 크로마토그래피 분리가 가능하며, 모든 분석물질의 일내 및 일간 정확도와 정밀도가 허용 가능한 수준(RSD% ≤ 10%, 정확도 ≥ 85%)을 보였습니다.
2019년 10월 15일: 토런트제약 경고서 발행
FDA는 인도의 토런트제약(Torrent Pharmaceuticals)에 대해 경고서를 발행했습니다. 주요 위반사항으로는 생산 및 공정 관리를 위한 문서화된 절차 미준수, 배치 불일치에 대한 적절한 조사 실패 등이 포함되었습니다.
2019년 11월 13일: 마일런제약 경고서 발행
FDA는 인도의 마일런제약(Mylan Pharmaceuticals)에 대해 경고서를 발행했습니다. 주요 위반사항으로는 원료물질의 수령, 확인, 취급에 대한 적절한 문서화된 절차 미비, 장비 및 기구의 적절한 청소 실패 등이 포함되었습니다.
장기적 규제 프레임워크 구축 (2020-2024년)
2020년 9월 3일: 첫 번째 니트로사민 가이던스 발행
FDA는 "인체용 의약품의 니트로사민 불순물 관리(Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs)"라는 제목의 첫 번째 가이던스를 발행했습니다. 이 가이던스는 API 및 의약품 제조업체가 의약품에서 니트로사민 불순물의 허용되지 않는 수준을 검출하고 예방하기 위해 취해야 할 조치들을 권고했습니다. 가이던스는 니트로사민 불순물의 잠재적 근본 원인, 검출 방법, 위험성 평가, 시험 및 관리 전략 실행에 대한 권고사항을 포함했습니다.
2021년 2월 24일: 가이던스 개정 및 구체적 일정 제시
FDA는 니트로사민 가이던스를 개정하여 제조업체의 니트로사민 완화 활동 완료를 위한 구체적인 일정을 제시했습니다.3단계 완화 전략으로 위험성 평가(1단계), 위험이 확인된 경우 확인 시험(2단계), 승인된 및 대기 중인 신약신청서(NDA) 및 간략신약신청서(ANDA)에서 니트로사민 불순물의 존재를 방지하거나 감소시키기 위해 구현된 변경사항 보고(3단계)를 포함했습니다. 위험성 평가(1단계)는 2021년 3월 31일까지 완료되어야 했습니다.
2021년 12월 1일: USP 일반챕터 <1469> 공식화
미국약전(USP)의 일반챕터 <1469> "니트로사민 불순물"이 공식적으로 발효되었습니다. 이 표준은 니트로사민의 존재 평가, 관리 전략 수립, 분석 절차의 성능 보장을 통한 의약품 내 니트로사민 수준 모니터링에 대한 지침을 제공함으로써 제조업체와 규제당국 모두를 지원했습니다. USP는 또한 다양한 니트로사민 불순물에 대한 8개의 표준품을 개발하여 제조업체가 자신들의 제품에서 니트로사민의 존재를 검출할 수 있도록 했습니다.
2023년 8월 4일: NDSRI 가이던스 발행
FDA는 "니트로사민 약물 관련 불순물(NDSRIs)에 대한 권장 허용 섭취 한계"라는 새로운 가이던스를 발행했습니다. 이 가이던스는 이전 니트로사민 가이던스에서 다루지 않았던 대분자 약물과 관련된 문제들을 다루었습니다. FDA는 영향을 받는 처방약을 발암성 효능에 따라 5개 범주로 분류했으며, "1"이 가장 강력하고 "5"가 가장 약한 것으로 구분했습니다. 기관은 이 과정의 복잡성과 광범위하게 처방되는 중요한 약물들의 리콜 및 시장 혼란을 피할 필요성을 인정하여 이 작업의 일정을 2025년 8월까지 연장했다가 2025년 6월 23일 추가 공지를 통해 기한을 연장하여, 8월 1일까지 현황 공유라도 제출할 것을 요구했습니다.
2024년 9월 4일: 최종 개정 가이던스 발행
FDA는 니트로사민 불순물 관리에 대한 최종 개정 가이던스를 발행했습니다. 이 개정된 가이던스는 2021년 2월에 발행된 이전 버전을 수정한 것으로, NDSRIs에 대한 새로운 섹션, FDA의 2023년 8월 가이던스에서 확립된 NDSRI 허용 섭취 한계에 대한 확장된 정보, 니트로사민 불순물 관리 전략 구현에 대한 새로운 권고사항 등을 포함했습니다. 또한 제조업체가 니트로사민 불순물에 대한 규격의 필요성을 결정하기 위해 시험 결과를 평가하는 방법, 개정된 규격 보고 방법, FDA 연락 시기 및 방법 등에 대한 명확한 지침을 제공했습니다.
이 일련의 조치들은 2018년 발사르탄 사태를 계기로 FDA가 니트로사민 불순물 문제에 대해 체계적이고 포괄적인 대응을 수행했음을 보여줍니다. 초기 긴급 대응부터 장기적 규제 프레임워크 구축까지, FDA는 국제적 협력을 통해 환자 안전을 보호하고 의약품 품질 관리 체계를 강화하는 데 중점을 두었습니다.
참고문헌
FDA Updates and Press Announcements on Angiotensin II Receptor Blocker (ARB) Recalls (Valsartan, Losartan, and Irbesartan)
WARNING LETTER Zhejiang Huahai Pharmaceutical, NOVEMBER 29, 2018