니트로사민

니트로사민 불순물 저감화 방안

멍석사 2025. 7. 14. 02:04

1. 원료의약품/완제의약품 공정 변경

니트로사민 불순물 검출량이 허용기준을 초과할 경우, 원료의약품(API) 및 완제의약품 제조공정의 변경이 가장 먼저 고려됩니다.

합성공정 개선

  • 니트로사민 전구체(2차/3차 아민, 아질산염 등) 사용 최소화
  • 대체 용매·시약 도입, 반응 pH·온도 최적화
  • 불순물 생성 가능성이 낮은 경로로 합성법 변경

정제공정 추가

  • 활성탄 여과: 활성탄은 표면적이 넓고 흡착력이 뛰어나 니트로사민류를 효과적으로 제거할 수 있습니다. 실제로 발사르탄 등에서 활성탄 여과공정을 추가해 NDMA 등 니트로사민류를 허용기준 이하로 저감한 사례가 있습니다.
  • 크로마토그래피(컬럼 정제): 실리카겔 컬럼, 이온교환수지 등 다양한 크로마토그래피 기법을 활용해 니트로사민류 및 전구체를 분리·제거할 수 있습니다. 예를 들어, 다단계 컬럼 정제를 통해 API 내 니트로사민류를 효과적으로 분리한 사례가 보고되었습니다.

공정 중 불순물 모니터링

  • 합성 중간체 및 최종제품에서 니트로사민류 실시간 분석 및 관리

 

규제당국 가이드라인에는 원료 및 완제의약품의 니트로사민 저감을 위한 여러 가지 방법이 제시되어 있습니다.

 

2. 원료 및 부원료 규격 강화

원료의약품 규격 강화

  • 2차/3차 아민, 아질산염 등 니트로사민 전구체의 함량 기준 신설 및 관리

부원료(첨가제) 관리: 글로벌 제조사 실제 사례

  • BASF: BASF는 부형제(예: Kollidon® 시리즈) 내 nitrite 함량을 엄격히 관리하며, 2023년 기준 crospovidone의 평균 nitrite 함량을 0.83 ppm, 일부 제품은 0.1 ppm 이하로 낮추었습니다. BASF는 모든 주요 부형제에 대해 nitrite 분석 결과를 CoA에 명시하고, 고객사에 투명하게 정보를 제공합니다.
  • DFE Pharma: DFE Pharma는 MCC, lactose, superdisintegrant 등 주요 부형제의 nitrite 함량을 0.1 ppm 이하로 관리하며, nitrite, nitrate, amine류 등 전구체에 대한 분석 데이터를 고객사에 제공합니다. 실제로 supplier 변경만으로도 완제의약품 내 니트로사민 생성량을 59~89%까지 저감할 수 있음을 시뮬레이션 연구로 입증하였습니다.
  • Roquette: Roquette는 starch 기반 부형제의 nitrite 함량을 체계적으로 분석·관리하며, 자체적으로 nitrite 저감 excipient 포트폴리오를 구축하고 있습니다. EMA 가이드라인을 초과하는 수준의 risk assessment와 nitrite 분석을 실시해, 고객사에 안전한 부형제 선택을 지원합니다.
  • DuPont: DuPont 역시 excipient 내 ammonium chloride 등 아민류 및 nitrite 함량을 관리하며, FDA로부터 관련 품질관리 미흡에 대한 경고를 받은 사례도 있습니다. 이처럼 글로벌 excipient 제조사들은 nitrite, amine류 등 니트로사민 전구체의 규격을 강화하고, 공급망 투명성을 높이고 있습니다.

실제 적용 예시

  • 부형제(MCC, lactose, povidone, crospovidone 등) 및 결합제, 붕해제 등 주요 부원료의 nitrite 함량을 0.1~1 ppm 이하로 관리
  • 공급사별 nitrite 함량 차이가 크므로, 저함량 excipient로 supplier를 변경하는 것만으로도 완제의약품 내 니트로사민 생성 위험을 크게 줄일 수 있음

 

3. 제제 및 포장·보관 조건 개선

제제화 공정 개선

  • 습식과립화 등 열·수분이 관여하는 공정에서의 조건(온도, 습도, 시간) 최적화
  • 항산화제·환원제(아스코르빈산, 시스테인 등) 첨가

 

포장재 개선

  • 흡착제(실리카겔, 활성탄) 동봉 이유: 실리카겔, 활성탄 등 흡착제는 포장 내 수분과 산소를 흡착해 니트로사민 생성에 관여하는 환경적 요인(수분, 산소, nitrite 등)을 최소화합니다. 특히, 활성탄은 니트로사민류 자체도 흡착할 수 있어, 장기보관 시 니트로사민 생성 및 축적을 효과적으로 억제합니다.
  • 산소·수분 차단 포장재: 산소, 수분 투과도가 낮은 알루미늄 파우치, 블리스터 등으로 포장 시 니트로사민 생성 억제 효과가 큽니다.

 

저온·건조 보관

  • 니자티딘 보관조건 변경 전후
  • 저온·건조 조건에서는 니트로사민 생성이 억제되어 장기보관 안정성이 크게 향상됩니다.

 

4. 미처 고려하지 못한 추가 방안

  • 공정수(정제수) 관리: 제조공정에 사용되는 정제수 내 아질산염 등 불순물 관리
  • 공정 내 가스(질소, 산소 등) 품질 관리: 반응기 내 사용 가스의 순도 및 불순물 관리
  • 공정설비 세척 및 교차오염 방지: 설비 내 잔류 아민류, 아질산염 등 오염원 제거

 

5. 실제 저감화 조치 사례 요약

(1) 발사르탄 합성공정 개선

  • DMA 함유 용매·시약 대체, 반응 pH·온도 조정, 활성탄 여과공정 추가, 고순도 원료 사용 → NDMA 검출량 허용기준 이하로 감소

(2) 메트포르민 제제화 공정 개선

  • 습식과립화 조건(온도, 시간, 수분) 최적화, 첨가제 내 아질산염 규격 강화, 항산화제 첨가 → NDMA 생성량 유의하게 감소

(3) 니자티딘 보관조건 개선

  • 기존: 상온(15~30°C), 습도 60% 이하 → 변경: 저온(2~8°C), 습도 40% 이하, 실리카겔·활성탄 동봉, 산소·수분 차단 포장재 사용 → NDMA 생성 억제 및 장기보관 안정성 확보

 

6. 최신 연구 및 가이드라인 참고

  • 항산화제, 아미노산 등 첨가제 활용 시 니트로사민 생성 80~90% 이상 저감 가능
  • 부원료 내 아질산염 관리: 미량의 아질산염도 니트로사민 생성에 큰 영향, 부원료 규격 강화 필요
  • 공정 변경 시 품질·생체이용률 재평가 필요

 

7. 결론

니트로사민 불순물 저감화는 원료·공정·제제·포장·보관 등 전 과정에서 다각적 접근이 필요합니다. 실제로 국내외 제약사는 합성공정 개선, 첨가제·포장재 변경, 보관조건 최적화 등 다양한 조치를 통해 검출량을 효과적으로 낮추고 있습니다. 추가적으로 공정수, 가스, 설비 등 미세한 오염원까지 관리하는 것이 중요합니다.

 

참고문헌

식품의약품안전평가원, 의약품 중 불순물 발생평가 사례집

ACS OPRD, Formation of N-Nitrosamine Drug Substance Related Impurities in Pharmaceuticals

BASF, Control nitrosamines with low nitrite excipients from BASF

Alberto Berardi et al., Modeling the Impact of Excipients Selection on Nitrosamine Formation towards Risk Mitigation Pharmaceutics. 2023 Jul 25;15(8):2015

Roquette, Nitrosamines: How we protect your pharma formulations