의약품 포장재 중 니트로사민 오염원
경구용 제형 및 비경구용 제형의 포장 형태
경구용(Oral) 제형에는 정제(Tablet)와 캡슐(Capsule)이 대표적입니다. 정제는 주로 블리스터(Blister)나 HDPE(High-Density Polyethylene) 보틀에 포장되며, 캡슐은 보틀 또는 유리병(Vial)에 담긴 형태로 유통됩니다. 비경구용(Non-Oral) 제형으로는 주사제용 바이알(Vial)과 프리필드 시린지(Prefilled Syringe)가 있습니다. 바이알은 유리(vial glass)에 고무 스토퍼(Rubber Stopper) 및 알루미늄 캡(Aluminum Cap), 이너씰(inner seal)로 밀봉되며, 시린지는 유리 또는 폴리프로필렌(Polypropylene) 재질의 바렐(Barrel)과 고무 플런저(Plunger)가 결합된 구조로 이루어집니다.
주요 포장재 구성요소 및 오염원
블리스터(Blister Forming Film / Lidding Foil)
성형필름: PVC(PVC film) / PVDC(PVDC 코팅) / PE(Polyethylene) 3층 구조에서 PVC층(200-400μm)은 열성형성과 구조적 강성을 제공하고, PVDC 코팅층(40-180g/m²)은 산소 및 수분 차단성을 제공하며, PE층(<50μm)은 유연성과 깊은 캐비티 성형을 돕습니다.
리딩포일 (lidding foil): 알루미늄 포일을 기반으로 하며, 인쇄프라이머층, 알루미늄 기재, 열봉합 래커층으로 구성됩니다. 가장 중요한 오염원은 니트로셀룰로오스 프라이머로, 이는 강력한 니트로소화제로 작용하여 인쇄잉크에 포함된 디메틸아민, 디에틸아민과 반응해 NDMA, NDEA를 생성합니다. 연구 결과에 따르면 니트로셀룰로오스 프라이머가 없는 포일에서는 니트로사민이 생성되지 않았으나, 프라이머가 있는 경우 NDMA와 NDEA가 모두 형성되었습니다. 특히 플레이트 실링 장비에서 롤러 실링 대비 더 높은 니트로사민 증기가 검출되었으며, 이는 완제의약품으로 전이되어 필름코팅정제와 블리스터 캐비티에서 오염이 확인되었습니다.
프라이머(Primer): 니트로셀룰로오스(Nitrocellulose)
인쇄잉크(Printing Ink): 다이메틸아민(DMA), 디에틸아민(DEA) 불순물
보틀(Bottle) 및 캡(Cap)
HDPE 보틀: 에루카아마이드(Erucamide), 스테아르아마이드(Stearamide) 불순물 (잠재적 아민 공급원이 됩니다)
PP 캡: 지방산아마이드류, NH₂기 함유 불순물
이너씰(Inner Seal)
유도가열 밀봉 기술을 사용하는 적층 라미네이트 구조로, 각 층이 중요한 역할을 합니다.
열봉합층(Heat Seal Layer): EVA(Ethylene-Vinyl Acetate)
알루미늄층(Aluminum Foil)
접착층(Adhesive Layer): 실리콘계 또는 폴리우레탄계 접착제, 일부에 아민기 함유
바이알(Vial)
바이알 글라스(Vial Glass): 주로 무오염 소재
스토퍼(Stopper): 엘라스토머(Chlorobutyl, Bromobutyl) + 가황촉진제 (Vulcanization Accelerator)
시린지(Syringe)
바렐(Barrel): 유리 또는 PP
플런저(Plunger): 엘라스토머 또는 실리콘코팅, 일부에 폴리아민 계열 첨가제
스토퍼 및 플런저(Stopper & Plunger)
바이알 밀봉에 사용되는 고무 재질로, 가황촉진제로 사용되는 화합물들이 니트로사민 생성의 주요 원인입니다.
엘라스토머(Elastomer): 부틸고무(Butyl Rubber), 네오프렌(Neoprene) 등
가황촉진제(Curing Agent): 대표적으로 4,4'-디티오모르폴린과 같은 가황촉진제는 모르폴린 부구조를 포함하여 분해 시 2차 아민을 생성하며, 이는 니트로소화 반응을 통해 해당하는 니트로사민을 형성합니다. 또한 벤질아민 화합물도 검출되어 니트로소디벤질아민 생성이 확인되었습니다. 현재 주사제용 고무마개 공급업체들은 이러한 가황촉진제 사용을 중단하고 대체 물질을 사용하고 있으나, 기존 제품들에서는 여전히 위험이 존재합니다.
주요 포장재 유래 니트로사민 사례
블리스터 리딩포일 유래 NDMA·NDEA
니트로셀룰로오스 프라이머는 인쇄잉크 내 DMA·DEA와 반응해 NDMA·NDEA를 생성함이 확인되었습니다. 플레이트 실링(Plate Sealing) 장비 사용 시 니트로소화 반응이 촉진되어 블리스터 캐비티 내 니트로사민이 검출되었으며, 완제 정제로의 이동 및 축적이 증명되었습니다.
바이알 고무 스토퍼 유래 NDMA
고무 스토퍼의 가황촉진제 및 플라스티사이저로 사용된 다이메틸아민 유도체가 고온살균(Autoclave, 121°C, 수분포화) 중 아질산염과 반응해 NDMA를 형성한 사례가 보고되었습니다. 공급사는 해당 가황촉진제 사용 중단 후 무검출을 확인했으나, 기존 제품에는 여전히 잔류 위험이 존재합니다.
프리필드 시린지 플런저 유래 NDEA
엘라스토머 플런저도 니트로소화 전구체로 평가되었으며, 일부 플런저 폴리머에 포함된 3차 아민계 가소제가 NDEA 전구체로 작용할 수 있음이 확인되었습니다. 실제 의약품 리스크 평가에서 시린지 저장 후 미량 NDEA 검출 사례가 있었습니다.
니트로사민 형성 조건 및 관리 전략
포장재 유래 니트로사민 생성은 수분·열·산성(pH 2.5~4) 조건에서 촉진됩니다.
블리스터 공정: 블리스터 성형 시 열압착(80~120°C) 및 수분으로 프라이머 내 니트로셀룰로오스가 활성화됩니다.
바이알 멸균: 121°C, 포화수증기 조건에서 고무 스토퍼의 가황촉진제가 분해·용출되어 아민류와 반응합니다.
시린지 보관: 실온·고습 저장 중 플런저와 용액 간 접촉부에서 미량 아질산염이 생성되어 아민류와 반응할 수 있습니다.
다음의 관리 전략을 고려해볼 수 있습니다.
- 포장재 물성 최적화: 니트로소화제 및 아민 전구체 불포함 소재 사용.
- 멸균 조건 개선: 온도·시간 최소화 및 건식 멸균(Dry Heat) 적용.
- 니트로사민 모니터링: 완제의약품 출하 전 포장재 extractables 및 leachables 시험을 통해 NDMA·NDEA 정량 분석.
- 대체 포장재: 실리콘 코팅 유리, PTFE 내면 코팅 스토퍼, 니트로셀룰로오스 프라이머 제거된 리딩포일 등.
이와 같은 위험 평가 및 개선조치를 통해 완제의약품 포장재로 인한 니트로사민 노출을 최소화할 수 있습니다.
참고문헌
Balfour H. Blister material as a source of nitrosamine impurities. Eur Pharm Rev (2022)
Bettine Boltres. Evaluating Nitrosamines from Elastomers in Pharmaceutical Primary Packaging. PDA J Pharm Sci Tech (2022)
J. Golob et al. Nitrocellulose blister material as a source of N-nitrosamine contamination. Int J Pharmaceutics (2022)