미국의 니트로사민 대응 (1/2)

2018년 발사르탄 니트로사민 오염사태 이후 FDA의 일련의 규제 조치를 시간 순서대로 살펴봅니다. 

 

사건 발단 및 초기 대응 (2018년 6-7월)

2018년 6월 19일: 초기 신고 및 조사 시작

FDA는 미국 완성의약품 제조업체인 Prinston Pharmaceuticals Inc.로부터 중국 절강화해제약(Zhejiang Huahai Pharmaceutical, ZHP)이 공급한 발사르탄 API에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되어 제품 생산을 중단했다는 연락을 받았습니다. 이는 발사르탄 위기의 공식적인 시작점이었으며, FDA는 즉시 국제적 협력 체제를 구축하여 유럽의약품청(EMA), 캐나다 보건부, 일본 의약품의료기기청 등과 정보를 공유하기 시작했습니다. 동시에 FDA는 이 불순물이 어디에서 발생했는지, 건강상 위험성은 무엇인지, 영향을 받은 환자는 얼마나 되는지 등 중요한 질문들에 대한 답을 찾기 위한 포괄적인 조사를 시작했습니다.

 

2018년 7월 13일: 최초 자발적 리콜 발표

FDA는 발사르탄 함유 제품의 첫 번째 자발적 리콜을 발표했습니다. Major Pharmaceuticals가 Teva Pharmaceuticals에서 공급받은 발사르탄 80mg 및 160mg 정제 전 로트를 리콜하면서 시작되었습니다. 이 제품들은 NDMA라는 발암 물질을 함유하고 있었으며, 이는 환경에서 자연적으로 발생하지만 의약품에서는 허용되지 않는 수준이었습니다. FDA는 이 리콜을 통해 환자 안전을 보호하고자 했으며, 동시에 다른 발사르탄 제품들에 대한 평가를 계속했습니다.

 

2018년 7월 16-17일: 리콜 확대

Prinston Pharmaceuticals(Solco Healthcare)가 다양한 용량의 발사르탄 정제 및 발사르탄/히드로클로로티아지드 복합정제를 리콜했고, 이어서 Teva Pharmaceutical도 Actavis 라벨 하에 유통된 29개 단일성분 로트와 51개 복합성분 로트를 리콜했습니다. 이러한 연쇄적인 리콜은 오염 문제가 단일 제조업체에 국한되지 않고 공급망 전체에 영향을 미쳤음을 보여주었습니다.

 

니트로사민 사태의 발단은 미국 완제의약품 업체의 자발적 제보였습니다.

 

조사 심화 및 추가 불순물 발견 (2018년 8-9월)

2018년 8월 7일: 추가 업체 리콜 참여

Camber Pharmaceuticals가 유통기한이 지나지 않은 모든 발사르탄 정제 로트를 병원, 소매점, 소비자 수준에서 리콜했습니다. 이러한 포괄적인 리콜은 NDMA 검출에 대한 예방적 조치로 이루어졌으며, 환자 안전에 대한 우려가 높아지고 있음을 보여주었습니다. 동시에 FDA는 발사르탄 제품의 NDMA 수준을 평가하고, 향후 배치에서 NDMA를 최소화하거나 제거하기 위한 조치를 수립하기 시작했습니다.

 

2018년 8월: 분석법 개발 및 공유

FDA 시험연구소(Office of Testing and Research) 과학자들이 발사르탄 의약품에서 NDMA 불순물을 ppm 이하 수준에서 분석할 수 있는 가스 크로마토그래피-질량분석법(GC-MS-HS) 헤드스페이스 방법을 개발했습니다. 이 방법은 24분 내에 크로마토그래피 분리가 가능하며, 0.05ppm에서 100ppm까지의 선형성을 보였습니다. 이 분석법은 전 세계 규제당국과 공유되어 국제적인 품질 관리 체계 구축에 기여했습니다.

 

2018년 9월: 추가 니트로사민 불순물 발견

FDA는 발사르탄 제품에서 두 번째 니트로사민 불순물인 N-니트로소디에틸아민(NDEA)을 발견했다고 발표했습니다.이 불순물은 Torrent Pharmaceuticals의 리콜된 발사르탄 제품 3개 로트에서 발견되었으며, 동물 실험에서 발암성이 확인되고 인체에도 발암 가능성이 있는 물질로 분류되었습니다. 이 발견은 니트로사민 오염 문제가 NDMA에만 국한되지 않는다는 것을 보여주었습니다.

 

2018년 9월 28일: 절강화해제약 수입금지 조치

FDA는 절강화해제약(ZHP)에 대해 수입금지 조치(Import Alert (IA) 66-40, “Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs”)를 발령했습니다. 이 조치는 ZHP에서 제조된 모든 API와 ZHP의 API를 사용하여 만든 완성의약품이 미국에 합법적으로 수입되는 것을 금지하는 것이었습니다. 이는 7월 23일부터 8월 3일까지 실시된 FDA 현장조사에서 발견된 제조 공정의 문제점들을 근거로 한 것이었습니다. 수입금지 조치는 API 제조업체가 불순물 도입 경로를 완전히 규명하고 품질 시스템을 개선할 때까지 미국 환자들을 보호하기 위한 것이었습니다.

 

다음 글에서 중기, 후기 단계의 조치들을 더 알아봅니다.

 

참고문헌

FDA Newsroom: Q&A on angiotensin II receptor blocker (ARB) medication class investigation

The United States: FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products (2018.09)

Diaa Shakleya et al., `Pharmaceutical analysis and characterization of nitrosamine impurities within angiotensin II receptor blocker drug products